藥物洗脫支架的研究
時間:2005-09-22
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藥物 洗脫 支架 研究 來源：2004年全國高分子材料科學與工程研討會論文集
程樹軍1 趙燕超1 饒炬1 劉學波2 王克強2 葛均波2
1 華東理工大學 材料科學研究所 上海市梅隴路130號（200237）
2 復旦大學附屬中山醫(yī)院 上海楓林路180號（200032）
為減少冠心病介入治療（PCI）術(shù)后再狹窄，雷帕霉素洗脫支架（商品名Cypher , Cordis）、紫彬醇洗脫支架（商品名TAXUS, Boston ）經(jīng)過臨床試驗已得到美國FDA批準用于臨床使用，然而由于選擇了不可降解的涂層材料，亞急性血栓的可能性一直成為人們關(guān)心的焦點，聚乳酸（PLA）作為可降解涂層由于降解過程中的炎癥反應，使其難以得到理想的結(jié)果，因此獲得可抑制炎癥反應的可降解涂層將具有十分誘人和令人興奮的前景。L-丙交酯（L-LA）與嗎林二酮衍生物共聚、脫保護后同肝素共價鍵結(jié)合產(chǎn)物，作為可降解涂層材料[1]
實驗部分： 涂層材料——L-丙交酯（L-LA）與嗎林二酮衍生物共聚、脫保護后同肝素共價鍵結(jié)合產(chǎn)物；涂層評價——按照SDA要求，分成化學性能、物理性能、生物性能三個領(lǐng)域，委托國家醫(yī)療器械技術(shù)監(jiān)督中心給予評價；動物學評價——本地豬31只，體重50－60千克，隨機選擇豬冠狀動脈的前降支或右冠狀動脈或回旋支，選擇血管的近中段，每一血管置入一只支架。根據(jù)定量冠脈分析（QCA）的測定，以1.1～1.2：1的支架/血管之比植入支架，根據(jù)時間段進行炎癥積分、內(nèi)皮化觀察以及冠狀動脈定量組織分析。
結(jié)果與討論：L-丙交酯（L-LA）與嗎林二酮衍生物共聚物脫保護后產(chǎn)物的1H-NMR見圖-1（A是未脫保護，B、C、D為不同脫保護程度），同肝素進行共價鍵連接，從而得到可降解涂層材料的紅外圖譜見圖-2（A為肝素鈉、B為脫保護共聚物、C為肝素化后共聚物、D為水洗后的肝素化共聚物）。從圖-1可以明顯看出，隨反應的進行，芐基上的C6H5(δf= 7.24-7.45)和CH2-Ph(δg= 5.09-5.23) 含量明顯下降，說明共聚物確實發(fā)生了氫解反應。由圖-2可見，肝素化聚合物經(jīng)過水洗之后，肝素鈉的特征峰（特征區(qū)：1620cm-1和指紋區(qū)：890cm-1）仍然存在，因此肝素化反應是成功的。
采用上述涂層材料，應用自制的計算機控制涂層設(shè)備，將材料涂附到不銹鋼支架的結(jié)果見圖-3和圖-4，由圖可見，涂層光滑平整，在壓縮擴張后無撕裂現(xiàn)象。采用動物評價， 2月圖-3 擴張前涂層支架圖-4擴張后涂層支架圖-5 血管腔面內(nèi)皮化狀況支架段的血管腔面再內(nèi)皮化完全，未發(fā)現(xiàn)無內(nèi)皮覆蓋的、裸露的組織（見圖-5）。28天、2月和3月的所有支架均無血栓形成，所有支架段無血管壞死、中膜和外膜的出血、變薄、支架貼壁不良和動脈瘤等不良現(xiàn)象，所有的支架血管組織 圖-3擴張前涂層支架中均無顯著的新生血管形成。支架點周圍的炎癥細胞積分見表-1，由表可見，各支架其炎癥積分無統(tǒng)計學顯著差異。
將動物實驗的植入支架按照時間段取出，手工剝離表面組織后，采用溶劑萃取方式提取支架表面涂層，紅外結(jié)果見圖-6，由圖可見， 2和3個月的譜圖中，藥物肝素的特征峰（3640cm-1處）均消失，說明肝素段已釋放完全。而2和3個月的譜圖中都有甲基的特征峰（2960cm-1、2920 cm-1、2860 cm-1），但比較2個月譜圖中在1760 cm-1、1460 cm-1、1380 cm-1處有明顯的特征峰，說明殘留物質(zhì)中具有飽和酯鍵，推斷為聚乳酸鏈段，而3個月僅在1740 cm-1處有特征的綜合甲基峰，只能說明支架表面殘留的為不飽和的脂肪酸，為組織帶入。由此推斷3個月后聚合物涂層已降解完全。
豬冠脈定量形態(tài)分析結(jié)果見表-2，由表可見，3月時仍減少內(nèi)膜增殖22%（P＝0.09），表明具有極好抑制豬冠脈新生內(nèi)膜作用，能減少支架內(nèi)再狹窄。
結(jié)論 獲得了可抑制炎癥反應的可降解涂層，將其同藥物結(jié)合后植入置入冠狀動脈安全、可行，能減少支架內(nèi)再狹窄，國家醫(yī)療器械技術(shù)監(jiān)督中心已完成評價工作，進入臨床階段。
參考文獻 1. 程樹軍等。專利申請?zhí)?1132179.2，2001
論文來源:2004年全國高分子材料科學與工程研討會論文集
