鄒勇，黃雅欽，夏宇正
(北京化工大學材料科學與工程學院材料學系，北京100029)
The development of wound dressing made with gelatin and natural polymers
ZOU Yong, HUANG Ya-qin, XIA Yu-zheng
(Department of Material Science, School of Material Science and Technology, Beijing University of Chemical Technology, Beijing 100029, China)
Abstract: Based on its good properties, gelatin is used widely in wound dressing. The applications and developments of the composites of natural polymers and gelatin in wound dressing were recommended in this article. And we give the prospect of the wound dressing also.
Key words：gelatin；wound dressing；natural polymers
摘要：明膠以其優(yōu)良性能在創(chuàng)傷敷料中得到了廣泛應用。本文綜述了明膠與天然聚合物復合制備創(chuàng)傷敷料的研究進展，詳細介紹了此類創(chuàng)傷敷料對創(chuàng)傷的療效功能，并對明膠基創(chuàng)傷敷料的應用前景進行了展望。
關(guān)鍵詞：明膠；創(chuàng)傷敷料；天然聚合物
中圖分類號：R641 文獻標識碼：A
文章編號：1001-9731（2004）增刊-2310-04
1 引言
皮膚的創(chuàng)傷為臨床常見疾病，一般治療的方法是采用敷料覆蓋和保護并提供有利于傷口愈合的環(huán)境。在相當長一段時間內(nèi)，使用最普遍的外科創(chuàng)傷敷料是醫(yī)用脫脂棉和紗布。它對創(chuàng)傷的治療能起到一定的促進作用，但是存在很大的不足。例如其使用時，創(chuàng)面肉芽組織向敷料內(nèi)生長而引起粘連；解除時，易造成二次創(chuàng)傷；由于創(chuàng)面積液而易引起細菌感染。因此，開發(fā)一種新型敷料，使其不僅能覆蓋創(chuàng)面，還能幫助傷口愈合，防止細菌侵襲，減少傷口區(qū)域的超高代謝和營養(yǎng)不良，減輕傷口疼痛，加快傷口愈合，成了科研人員的主攻方向之一。隨著時代的進步和科技的發(fā)展，敷料的成分及種類在近十幾年中發(fā)生了突破性的變化。由傳統(tǒng)的紗布逐步發(fā)展為今天的高科技成分含量的創(chuàng)傷敷料。理想的創(chuàng)傷敷料通常必須具備以下幾個條件：能與創(chuàng)面緊貼；防止水分和體液從創(chuàng)面逸出并吸收從創(chuàng)面流出的滲出液；無毒無菌，對人體無害；體感好，具有一定柔韌性和強度；促進新皮膚的生長；易操作維護。
明膠是由動物的皮、骨等結(jié)締組織中的膠原經(jīng)部分水解和熱變性而得到的大分子蛋白質(zhì)。由于其良好的理化性能，使得它在醫(yī)藥工業(yè)、臨床醫(yī)學和臨床治療中有廣泛的應用，特別是在創(chuàng)傷敷料領(lǐng)域。明膠用于醫(yī)用創(chuàng)傷敷料具有以下特點。物理方面：抗張強度高，延展性低，易干裂，具有類似真皮的形態(tài)結(jié)構(gòu)，透水透氣性好；物理化學方面：可進行適度交聯(lián)，可調(diào)節(jié)溶解性，可被組織吸收，可與藥物相互作用；生物學方面：生物相容性好，有生理活性，如有血凝作用。明膠無抗原性、易于吸收，理應是敷料首選的材料，但因其存在膜質(zhì)脆、不耐水、潮濕環(huán)境中易受細菌侵蝕而變質(zhì)、力學性能差等缺點而限制了它在敷料中的廣泛使用。為此，近年來關(guān)于明膠用于敷料的研究報道多集中在明膠與其它聚合物的復合。這些聚合物包括人工合成聚合物和天然聚合物。其中天然聚合物具有合成材料所無法比擬的優(yōu)良性能，即低毒、生物相容性好以及環(huán)保等，是當前科研的熱點。
2 明膠與海藻酸的復合
海藻酸是一種在所有棕色海藻中都能找到的多糖。它是一種高分子線性糖醛酸，由D-甘露糖醛酸和L-古洛糖醛酸組成。海藻酸鈣通過離子交換生成可溶性海藻酸鈉，因它具有吸收大量液體的能力而發(fā)生膨脹起到凝膠作用，可生物降解并溶解在滲液內(nèi)。海藻酸鈣具有吸附細菌、阻擋細菌通過的屏障作用，它可通過鈣離子釋放到傷口而誘導血小板活化、激活傷口巨噬細胞來增強創(chuàng)面抗致病微生物的防御能力；誘導血小板活化的同時產(chǎn)生止血生長因子，可起到止血和加速創(chuàng)面愈合的作用。海藻酸的生物特性吸引了眾多的科研工作者。趙謀明等[1]研究了明膠與海藻酸鈉主要的相互作用。結(jié)果表明，明膠與海藻酸鈉主要的相互作用力為二成分間靜電引力，通過Ca2+的橋架作用形成不可逆的凝膠。明膠和海藻酸鈉混合后，體系的黏度有大幅度的增加，且隨著其濃度的增加體系黏度增大，證明了它們的相容性。共混是提高高分子膜材料性能的有效方法[2,3]。武漢大學的樊李紅等人[4]采用海藻酸與明膠共混，利用兩者分子間的靜電作用，并以Ca2+為交聯(lián)劑，形成了互穿網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的共混膜。研究結(jié)果表明，Ca2+交聯(lián)和海藻酸與明膠分子間靜電作用使共混膜的力學性能得到了顯著改善。Yang S[5]用新的交聯(lián)方法制備了明膠/海藻酸鈉復合物類的可吸收海綿體。對其進行SEM觀察發(fā)現(xiàn)，海綿基本是均勻的，且證明形態(tài)取決于明膠/海藻酸鈉比例，與交聯(lián)度無關(guān)。雖然發(fā)生了交聯(lián)反應，海綿在膠原酶的生理鹽水緩沖液中仍可降解。另外此種海綿是良好的載體，且有緩釋功能。
3 明膠與甲殼素及其衍生物的復合
甲殼素是一種豐富的天然資源，廣泛存在于甲殼綱動物、昆蟲皮和低等植物等的外殼或體表中，它經(jīng)脫乙?；磻缶偷玫搅思讱ぐ?。由于乙酰基脫去變成了活潑的氨基，所以甲殼胺易于化學改性或共混改性。甲殼素/甲殼胺具有較好的力學性能和生物相容性，能被溶菌酶降解。甲殼素及其衍生物的主要生理功能為：促進人體細胞的新陳代謝，修復受損細胞，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，調(diào)節(jié)血液酸堿性，抗菌消炎，增強免疫功能，防止輻射線、紫外線、化學藥物及各種代謝廢物對人體的毒副作用。將甲殼胺與明膠共混，調(diào)節(jié)溶液的pH值，使溶液處于明膠的等電點附近，有益于兩者相容。甲殼胺彌補了明膠抗潮性差，潮濕的天氣制成的膠囊易變形、破碎等缺點，兩者共混可得到一種既有一定力學性能，又有一定生物可降解性的材料。韓懷芬等[6]選擇變性蛋白質(zhì)明膠與甲殼胺共混。結(jié)果表明，CBG（共混體系）中甲殼胺與明膠之間生成了酰胺鍵，形成了相容性很好的共混體系。莫秀梅[7]對甲殼胺-明膠共混物進行了研究，采用Kwoi相互作用參數(shù)判斷其相容性。從相差顯微鏡照片中發(fā)現(xiàn)，共混物組成從高到低都得到了相同的相結(jié)構(gòu)，即均相結(jié)構(gòu)，這說明甲殼胺和明膠是完全相容的。孫玉山等[8]以明膠海綿作對照，對海藻酸敷料和海藻酸與甲殼胺混合敷料在動物體內(nèi)的可吸收性進行了實驗觀察和比較分析。所得結(jié)果表明：海藻酸敷料與明膠海綿的可吸收性基本相同，易于降解吸收，無炎癥反應，符合臨床要求；海藻酸與甲殼胺混合敷料的炎癥反應略強，4周后仍有部分殘留物未被吸收，不適合用作短期吸收敷料。
殼聚糖[β-(1-4)-2-氨基-2-脫氧-D-葡聚糖]是甲殼素脫乙?；苌鴣淼目扇苄晕镔|(zhì)，是一種天然的聚陽離子多糖。由于脫乙?；磻茐牧思讱に胤肿咏Y(jié)構(gòu)的規(guī)整性，因此其溶解性能較甲殼素大為改善，化學性質(zhì)也較活潑?；谌梭w安全性和生態(tài)環(huán)保的考慮，毒性較大的抗菌劑已被逐漸淘汰，殼聚糖以其良好的生體安全性和廣譜抗菌性已引起人們極大的關(guān)注。高分子量的殼聚糖通過-NH3+與微生物細胞壁的唾液酸磷脂等陰離子的相互吸引作用束縛微生物的自由度，從而阻礙微生物代謝和繁殖。殼聚糖在多種酶的作用下可分解為胺基葡萄糖單體，它和葡萄糖一樣，可以自由地通過細胞壁，對細胞代謝起調(diào)節(jié)作用。由于殼聚糖具有對人體無毒、無害、生物相容性好并可生物降解等優(yōu)點，近年來已經(jīng)成為醫(yī)藥化工等行業(yè)研究熱點，但其降解時間較長[9~11]。將殼聚糖與明膠共混制成膜狀或海綿狀材料，可達到兩種材料生理功能的協(xié)同增效及材料本身理化性質(zhì)的改善。余家會等[12]用溶液共混法成功的制備了殼聚糖與明膠共混膜，并用紅外光譜等對共混膜進行了表征。結(jié)果表明共混膜中殼聚糖分子與明膠分子間存在強的相互作用及良好的相容性。體系中殼聚糖的引入有利于減少明膠的吸水率，改善力學性能；明膠的引入則有利于殼聚糖鏈的規(guī)整排列。姜廣建等[13]研究發(fā)現(xiàn)明膠/殼聚糖混合膜具有良好的透氣率和吸水率，為這類膜對傷口滲出液吸收奠定了理論基礎(chǔ)。其改進方法是加入適量的甘油作為增塑劑和保濕劑，使明膠/殼聚糖膜具有良好的透氣性、柔韌性和膨脹性。所得膜樣柔軟透明、機械強度適中，且具有止血、減少創(chuàng)面滲出和避免傷口干燥的雙重作用。盧鳳琦等[14]研究了明膠/殼聚糖混合膜的制備及其生物降解性，為其進一步應用提供了基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。天然多肽的引入明顯改善了殼聚糖膜的力學性能，但蛋白質(zhì)和多肽均是細菌的營養(yǎng)源，降低了殼聚糖膜的抗菌性能。趙鐵等[15]將具有抗菌作用的水楊酸引入殼聚糖/明膠共混膜，以溶液共混法成功制備出殼聚糖/水楊酸鹽/明膠共混膜。結(jié)果表明，膜中存在強烈的氫鍵相互作用及良好的相容性，共混膜的力學性能隨明膠含量增大而明顯提高。共混膜抑菌性隨明膠含量增加而下降，但其抑菌性仍明顯優(yōu)于殼聚糖膜。這顯然證明了水楊酸的引入可改善復合材料的力學性能及抗菌性。A.Bigi等[16]對以戊二醛為交聯(lián)劑制備明膠-殼聚糖膜以及不同交聯(lián)度對膜的機械性能和熱性能的影響做了研究。這些基礎(chǔ)研究表明，明膠因為其溶水性能，不可以直接用于可降解生物材料，而必須經(jīng)過交聯(lián)。通常所用的交聯(lián)劑為戊二醛(GTA)和碳化二亞胺(EDC)。明膠與殼聚糖之間主要是靜電作用，其中明膠參與的基團是羰基和氨基，殼聚糖參與的基團主要為氨基，少量的羰基也參與作用。高懷生等[17]對殼聚糖及其敷料對創(chuàng)面愈合作用進行了研究。采用浸漬有一定濃度的殼聚糖紗布包在創(chuàng)面上；同時進行對比實驗，以殼聚糖為成膜劑并摻加有抗菌藥物制成敷料，敷在燒傷創(chuàng)面上。這兩種試驗結(jié)果都表明，殼聚糖對創(chuàng)面有明顯的促進愈合作用。
4 透明質(zhì)酸
透明質(zhì)酸(也稱HA)是一種酸性粘多糖類高分子聚合物，它作為一種重要的氨基多糖，是細胞外間質(zhì)的重要組成成分，在皮膚中含量豐富。透明質(zhì)酸具有天然吸水性、保濕性，在維持胞外離子環(huán)境和營養(yǎng)物質(zhì)的供給方面具有重要調(diào)節(jié)作用。賈赤宇等[18]研究了不同分子量的高純度透明質(zhì)酸對傷口愈合的影響。揭示了不同分子量的HA對傷口收縮、肉芽組織血管生成和傷口愈合強度的作用不同。證明HA可用于傷口治療或作為載體，但應注意其確切成分。毛津淑等[19]在殼聚糖/明膠體系中引入透明質(zhì)酸，通過磷脂酰基醇(PI)細胞周期分析和膜連蛋白-異硫氫酸熒光素與PI復染法檢測細胞凋亡，結(jié)果表明：透明質(zhì)酸的加入可以縮短細胞在殼聚糖/明膠材料表面的適應時間，使細胞盡快進入正常的細胞周期；同時，透明質(zhì)酸可以有效地抑制材料觸發(fā)的細胞凋亡。因此，透明質(zhì)酸可以有效地提高殼聚糖/明膠體系的細胞相容性，有利于生物材料的仿生化。Young Seon Choi[20]等人以大鼠為治愈對象，對比地研究了明膠/藻酸鹽、明膠/透明質(zhì)酸鹽和殼聚糖/透明質(zhì)酸鹽交聯(lián)海綿創(chuàng)傷敷料的應用效果，通過對組織學研究結(jié)果和計算機化形態(tài)測量學的表皮愈合分析，得出含AgSD的明膠/透明質(zhì)酸鹽的傷口愈合效果最好的結(jié)論。該敷料能使皮膚損傷在12天后幾乎重新長出新表皮。
5 絲素
將家蠶絲素纖維溶解、提純后，用延流法制得的再生絲素膜，無毒性，無刺激作用，具有良好的生物相容性，且對成纖維細胞、皮膚表皮細胞的黏附性相當好。李明忠等[21]采用冷凍干燥法制備明膠與家蠶絲素的共混多孔蛋白膜。膜中的孔是混合溶液冷凍時其中的冰升華后所留下的空隙。孔的大小和密度與冰粒子大小和溶液相中蛋白質(zhì)大分子間可聚集程度有關(guān)。結(jié)果表明，戊二醛對共混多孔膜具有明顯的交聯(lián)作用；膜內(nèi)絲素與明膠的相容性較好，蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)以無定形為主；通過與明膠共混，能夠改善多孔絲素膜的拉伸性能。李明忠等[22]亦曾采用熱風干燥法制備了絲素/明膠共混蛋白膜，并探討了共混比例、交聯(lián)劑對共混膜的性能和結(jié)構(gòu)的影響。共混比例為50/50左右時，膜的斷裂伸長率和伸長彈性率都較大。龔愛華等[23]采用靜置貼壁培養(yǎng)法在再生絲素膜上培養(yǎng)大鼠真皮細胞，并采用活細胞計數(shù)法和常規(guī)染色體檢測技術(shù)，觀察再生絲素膜對細胞生長和染色體的影響。結(jié)果表明，再生絲素膜能支持細胞正常生長，即再生絲素膜對大鼠真皮細胞具有良好的細胞相容性。我國是家蠶養(yǎng)殖大國，充分利用資源，開拓新的研究領(lǐng)域還需要科研工作者不懈的努力。
6 展望
新型敷料的產(chǎn)生與應用代表了創(chuàng)傷敷料領(lǐng)域的變革與發(fā)展，是對過去一些傳統(tǒng)觀點在理論和實踐上的突破，同時也是整個社會發(fā)展，人民生活水平改善以及醫(yī)療水平提高對創(chuàng)面治療提出的新要求。組織工程的興起給創(chuàng)傷敷料的發(fā)展帶來了前所未有的機遇。一方面，繼續(xù)尋找高性能材質(zhì)和改進現(xiàn)有敷料的生物生理性能是研究工作者的努力方向；另一方面，應用化學工程技術(shù)、生物醫(yī)學工程技術(shù)等服務(wù)于組織工程，尋找新的解決途徑方興未艾。
明膠與天然聚合物復合制備創(chuàng)傷敷料研究的發(fā)展趨勢，主要體現(xiàn)在原料選擇的新穎性，制備方法的新穎性，材料性能的新穎性。原料選擇的新穎性指的是所選材料都可降解，有一定的生物活性并可在皮膚修復后，被人體降解吸收。同時要求在制備成型后，有一定的降解速度并與組織生長速度相匹配。創(chuàng)傷敷料作為組織工程的一個重要分支，隨著組織工程學的發(fā)展和細胞支架材料性能上的進一步完善，本著仿生的原則，人為地更接近于天然，應用于人類，將會大大地提高人類的生命質(zhì)量和生活水平。
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基金項目：北京化工大學青年基金資助項目（QN0208）
作者簡介：鄒勇（1978－），男，碩士研究生，主要從事生物材料的研究。
論文來源：中國功能材料及其應用學術(shù)會議,2004年,9月12-16日
