王海，葉建東
(華南理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，廣東廣州510640)
Current research and progress in injectable calcium phosphate bone cement
WANG Hai，YE Jian-dong
(College of Materials Sci. & Eng., South China University of Tech., Guangzhou 510640, China)
Abstract：Calcium phosphate cement (CPC) has been widely used as artificial bone substitute material in orthopedic and dental surgery for its favorable biocompatibility and osteoconductivity. The current research and progress in injectable calcium phosphate bone cement was reviewed. The results of research indicate that it can be used effectively for the repair of segmental bone defects. In this paper, various calcium phosphate bone cements and its relevant characteristics were presented. In addition，current problems and application outlook of injectable calcium phosphate bone cement were also pointed out.
Key words：injectable；self-setting；calcium phosphate；bone cement
摘要：可注射磷酸鈣骨水泥作為一種新型人工骨替代材料，以其良好的生物相容性和骨傳導(dǎo)性被廣泛應(yīng)用于臨床骨缺損和牙缺損的修復(fù)。本文介紹了可注射磷酸鈣骨水泥的種類和特性，指出了存在的問題和應(yīng)用前景。
關(guān)鍵字：可注射性；磷酸鈣；骨水泥；自固化
中圖分類號：TO17 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A
文章編號：1001-9731（2004）增刊-2433-05
1 引言
羥基磷灰石（hydroxyapatite，簡稱HA）與人體骨的無機成分相似，有很好的生物相容性和骨傳導(dǎo)，可降解性。磷酸鈣骨水泥，或者本身是以HA作為主要成分或者水化后生成HA，由于具有很好的生物相容性和生物活性被廣泛用于矯形外科和牙科。它們過去是以塊狀，涂層，顆粒等形式使用，近幾年傳統(tǒng)的矯形外科手術(shù)正在發(fā)生很大的變化，無創(chuàng)或微創(chuàng)骨科手術(shù)的發(fā)展需要可注射的骨替代材料，如導(dǎo)管插入術(shù)需要骨水泥是可以注射的，以簡化和縮短治療過程，避免做手術(shù)給病人帶來痛楚，降低醫(yī)療費用。隨著人口老齡化的加劇和骨質(zhì)疏松癥、骨損傷等病例的日益的增長以及人民生活水平的不斷提高，這類材料適合可用于骨質(zhì)疏松癥及骨質(zhì)疏松性骨折的治療的應(yīng)用會越來越廣泛。這類材料是近幾年發(fā)展起來的，目前關(guān)于可注射骨水泥的報道并不多[1]。
2 可注射磷酸鈣骨水泥的特性與種類
作為可注射的骨科生物材料，可注射骨水泥在特性上應(yīng)滿足以下幾個方面的要求[2]。
2.1 良好的生物相容性
由于生物材料要求能在體內(nèi)降解，因此要求材料本身未反應(yīng)成份以及降解產(chǎn)物都應(yīng)具有上述特性。
2.2 能促進(jìn)骨組織形成
所研制的生物材料應(yīng)具有適當(dāng)?shù)目臻g結(jié)構(gòu)、降解時間和較少的無接觸死腔等特性并應(yīng)使材料具有骨傳導(dǎo)性，利于細(xì)胞粘附、增殖、血管形成和組織生長。最重要的是材料的降解速度和骨組織形成速度應(yīng)該匹配，以滿足組織負(fù)載的力學(xué)需求。
2.3 良好的力學(xué)性能
骨生物材料的力學(xué)性能應(yīng)包括壓縮、拉伸、扭轉(zhuǎn)等。在生物材料移植時，首先要求材料在植入時應(yīng)具有一定的強度。能抵抗一定的外力。其次在骨折愈合早期還應(yīng)提供適當(dāng)?shù)膹姸?，使骨組織替代時產(chǎn)生逐漸的載荷轉(zhuǎn)移。
2.4 易消毒
所有植入的材料都應(yīng)易于消毒，預(yù)防感染的各種消毒方法不應(yīng)影響材料的生物活性和化學(xué)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致生物相容性和降解特性的改變。
2.5 固化時間和溫度適宜
材料應(yīng)該在幾分鐘內(nèi)開始固化，以減少操作時間，同時在材料硬化以前又應(yīng)給醫(yī)生充足的處理時間。固化反應(yīng)引起溫度的改變應(yīng)盡量小，以便盡量減少對周圍組織的損害。
2.6 適當(dāng)?shù)恼扯?BR> 注射時的粘度對臨床應(yīng)用是重要的。因此最適宜的粘度是既能滿足材料在注射部位的需要，又要滿足容易注射的需要。
可注射骨水泥包括聚合物基和磷酸鈣基兩類，其中磷酸鈣基骨水泥又可分非自固化型和可自固化型。非自固化型磷酸鈣骨水泥與自固化型磷酸鈣骨水泥相比，最大的差別是其植入到體內(nèi)不發(fā)生自固化反應(yīng)。目前典型的可注射非自固化骨水泥是雙相磷酸鈣（biphasic calcium phosphate，簡稱BCP）骨替代材料。自固化型骨水泥被移植到體內(nèi)后能夠在體液環(huán)境下自固化，最終水化形成羥基磷灰石。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報道，自固化骨水泥的主要原料成分如表1所示。
3 可注射磷酸鈣骨水泥的研究現(xiàn)狀
自從1892年Dreesman用法國熟石膏作為骨缺損填充材料以后，含鈣陶瓷材料就被越來越多地用于骨缺損修復(fù)和骨折固定等多方面。這類材料具有良好的生物相容性、骨傳導(dǎo)性等物性特征。骨科最為常用的鈣磷骨替代物有羥基磷灰石和磷酸鈣骨水泥。80年代中期美國人Brown和Chow[3]發(fā)明了磷酸鈣骨水泥，它是由固相和液相組成，固相中除HA外還至少含有α-磷酸三鈣或β-磷酸三鈣、二水磷酸氫鈣等的二種以上鈣鹽，液相可以用蒸餾水、磷酸、生理鹽水等，磷酸鈣骨水泥能在人體環(huán)境和溫度下固化，最終轉(zhuǎn)化為HA。1985年國外開始有關(guān)于這類材料的特性、動物實驗和臨床實驗結(jié)果的報道。HA降解速度非常慢，一般被視為不可降解。而且由于HA的骨形成能力有限，同時其不具有粘接性和自凝固特性，所以一般不單獨用作可注射材料。1996年起法國的Daculsi等人[4]首先對BCP系的可注射骨替代材料進(jìn)行了研究，主要研究了這種材料的流變特性，生物相容性、降解特性，新骨生長情況等。1995年美國的Constantz等人[5]發(fā)明一種磷酸鈣骨水泥，其水化物的化學(xué)組成和晶體結(jié)構(gòu)與骨礦物相十分相似，可注射，能用于原位骨修復(fù)，有較高的強度，但降解速度較慢。在此基礎(chǔ)上，1997年起Knaack等人[6]對一種ACP-DCPD系統(tǒng)自固化型磷酸鈣可注射骨替代材料進(jìn)行了研究，表明這種材料可在體溫37℃下水化硬化，但在室溫25℃下穩(wěn)定放置較長時間而不發(fā)生硬化，水化過程是吸熱的，水化產(chǎn)物是結(jié)晶度差的磷灰石型磷酸鈣，新骨生長情況與用自體骨移植相似，植入26周后，99%以上的骨替代材料被吸收。Bai（白波）等[7]的脊柱標(biāo)本注射研究
表明，這種材料可大大提高骨質(zhì)疏松脊柱體的強度和剛度，并能部分恢復(fù)壓縮性骨折脊柱的高度，預(yù)防脊柱進(jìn)一步塌陷，同時又能避免采用PMMA所產(chǎn)生的副作用。1998年Hing等[8]研究發(fā)現(xiàn)，磷酸鈣骨水泥在植入后34周有骨小梁形成，12周后有板狀或皮質(zhì)骨形成，26周內(nèi)有99%以上的材料被吸收，有良好的生物相容性和成骨能力。1999年Gauthier等人[9]研究了在可注射磷酸鈣生物材料移植后，顆粒尺寸對細(xì)胞降解活動的短期影響。結(jié)果表明顆粒尺寸為40～80µm的材料被吸收骨替代過程發(fā)生比200～500µm的材料更早更快。另外他們用不同大小顆粒的雙相磷酸鈣材料植入兔股骨遠(yuǎn)端骨缺損模型8周后，BCP顆粒狀材料的新骨骨形成率明顯多于相當(dāng)?shù)母☆w粒的BCP塊狀材料。40~80µm比大顆粒的材料200~500µm更早形成骨小梁。在植入兩周后，50%的小顆粒材料（40~80µm）被吸收降解[10]。
最近人們已經(jīng)研究出了一種缺鈣型羥基磷灰石（calcium-deficient hydroxyapatite，CDHA）這種骨水泥水化時為中性，含有相當(dāng)數(shù)量的Na+和K+?？蓪堑V化和骨形成有幫助，但這種材料抗壓強度低，穩(wěn)定性差，其過早的降解塌陷可導(dǎo)致固化不完全[11,12]。
可注射性骨水泥在國內(nèi)近幾年才開始起步，國內(nèi)四川大學(xué)生物材料工程研究中心通過優(yōu)化材料組成，利用高溫相磷酸鈣研制出具有可注射性的快凝骨水泥，結(jié)果表明，所研制出的骨水泥具有可注射性，初凝時間為15min左右，固化后的骨水泥在12h后達(dá)到20MPa（固化溫度不超過50℃）[1]。重慶醫(yī)科大學(xué)安洪[5]等人對可注射性納米羥基磷灰石骨水泥進(jìn)行了生物相容性和生物活性等方面的實驗研究，結(jié)果表明該材料是一種比較理想的仿生骨組織替代材料。
4 可注射磷酸鈣骨水泥的性能
4.1 流變性能
流變性能影響到骨水泥的可注射性和填充性。在流變性能的研究中，需要考慮的影響因素涉及到主要反應(yīng)物的顆粒尺寸、比表面積、相組成、液固比及表面改性物質(zhì)。其中有機表面改性劑有水楊酸、檸檬酸、聚乙二醇等；無機表面改性劑有Na2HPO4、Na2SiO3、H3PO4及其鹽類等；外界影響因素如反應(yīng)物所處的環(huán)境溫度等[13]。Sarda等人[14]系統(tǒng)地研究了磷灰石可注射骨水泥的蠕變性能，認(rèn)為骨水泥流變性能的表征可以通過蠕變實驗獲得，結(jié)果表明：通過蠕變實驗，可以清楚地知道各種影響因素對流變性能的影響，其中粘度值在0～2.0GPa.s范圍內(nèi)。由于可注射性骨水泥與傳統(tǒng)的骨水泥的主要區(qū)別之一是在流動性方面的不同，Leprous等人[15]特別總結(jié)了幾種可以提高骨水泥可注射性和凝結(jié)性能的方法。
4.2 可注射性
可注射性是可注射骨替代材料的重要特征?？勺⑸湫缘谋碚髂壳斑€沒有一個較為統(tǒng)一的方法。Leprous等人[15]利用一種帶有注射器的裝置重點研究了有機物對骨水泥可注射性的影響。結(jié)果表面：通過添加適量的NaGP（甘油磷酸鈉）、乳酸和甘油等可以改善骨水泥的可注射性，在同一骨水泥中同時加入幾種表面活性劑可以改善可注射性，可注射性在1.2bar以下。Sarda 等人[14]則采用不同的方法，即采用重量損失百分率來表征磷酸鈣骨水泥的可注射性：即被擠出骨水泥的重量/注射器中的骨水泥的剩余重量（inj%）。他們使用流變儀研究了檸檬酸、應(yīng)力、溫度、液固比等因素對骨水泥的流變性能的影響，得出可注射性在46%～66%左右。
4.3 強度
可注射骨水泥的強度通常是用水化產(chǎn)物的抗壓強度來表示。為人防止骨塌陷，固定骨折等，植入骨水泥后應(yīng)該能提供適當(dāng)?shù)膹姸取Ｒ话銇碚f，我們都希望可注射骨水泥的強度盡可能高。Goncalves[16 ]等在改善可注射骨水泥強度方面，應(yīng)用硅樹脂合聚乙二醇，結(jié)果表明：隨著添加劑含量的增加，其強度會下降，主要原因是增加硅樹脂合聚乙二醇增加可注射骨水泥的氣孔率。Komath[17 ]所研究的TTCP-DCPD體系可注射骨水泥在固化20min后的抗壓強度可達(dá)到11MPa。目前，對可注射骨水泥方面，初始強度都還不是很理想。Nilsson等人[5]研究了液固比、HA的晶粒形貌和粒度及含量對硫酸鈣-HA可注射骨水泥強度的影響，并獲得最大31 MPa的抗壓強度。
4.4 固化時間
固化時間是骨水泥的一個重要性能，既要給臨床使用提供足夠的可注射操作時間，又要能夠在較短的時間內(nèi)固化。某些可注射骨水泥在室溫下固化速度較慢，在體溫下固化速度較快，這給臨床應(yīng)用帶來了方便。影響磷酸鈣骨水泥固化過程的因素有固相粉末的組成、各組分的含量、粉末顆粒大小、HA晶種、液相成分及固液比例等[14]。為了適應(yīng)臨床應(yīng)用的需要，可注射性骨水泥的初凝時間控制在15～20min以內(nèi)，而終凝結(jié)時間大部分研究者的研究結(jié)果控制在25～30min以內(nèi)[17]。
4.5 可降解性
研究陶瓷生物材料降解的最終目標(biāo)，是探索新型的骨修復(fù)材料，進(jìn)而變革現(xiàn)行的骨修復(fù)方式, 使這些材料在生理環(huán)境下能發(fā)生不同程度的降解，被組織吸收，其成分與骨礦物組成類似，生物學(xué)相容性好。目前各國學(xué)者對磷酸鈣陶瓷為代表的無機物的生物降解機理作了廣泛探討，但至今尚未取得一致的認(rèn)識。通過這些不同觀點可以看出，以降解機理的認(rèn)識無非兩種觀點：一是陶瓷被分散為微?；蛩槠S后被細(xì)胞吞噬、轉(zhuǎn)移；二是陶瓷溶解，析出離子，轉(zhuǎn)移到組織液中，沉積成為新晶相。影響陶瓷降解的因素主要有陶瓷材料的形態(tài)、結(jié)晶度、晶格缺陷、比表面積等，另外，可注射骨水泥植入到人體內(nèi)，其降解還與其所處的生理環(huán)境有關(guān)[19]。Aiolova等人[20]的研究表明：弱結(jié)晶磷灰石在體內(nèi)的降解、吸收主要受固化體的密度、氣孔率、化學(xué)組成和晶型結(jié)構(gòu)的影響。
5 可注射骨水泥的應(yīng)用
5.1 錐體成形
Takemasa等[21]在使用CPC做錐體成形術(shù)，應(yīng)用兩種可注射磷酸鈣骨水泥：BoneSourse和α－BSM。由于其化學(xué)組成的輕微改變，使其具有更好的可注射性，因此可用作錐體成形術(shù)的填充材料。術(shù)后短期效果良好，患者疼痛明顯緩解，并有效預(yù)防了錐體塌陷和假關(guān)節(jié)形成的發(fā)生。香港大學(xué)的Li等[22]人，開發(fā)出一種新型的骨水泥，這種骨水泥經(jīng)皮注射可以治療椎骨的缺損，此種骨水泥主要由含鍶的HA、雙酚A和DGMA樹脂組成, 在vitro內(nèi)，凝結(jié)時間和在注射后的溫度是15min和55℃。白波等[8]將一種可注射的，具有可生物降解性能的磷酸鈣水泥注入骨質(zhì)疏松的椎體以及已發(fā)生壓縮性骨折的椎體中去，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可顯著增加椎體的應(yīng)力水平和強度，在壓縮性骨折的椎體中，可部分修復(fù)椎體的高度，防止椎體進(jìn)一步塌陷，具有很好的椎體成型能力。
5.2 骨缺損修復(fù)
Baker等[23]將一種可注射的新型碳酸型磷酸鈣骨水泥Norian CRS（顱面骨修復(fù)系統(tǒng)）第一次應(yīng)用在小兒科和成年人顱面骨重建方面。Norian CRS是一種低pH，弱結(jié)晶化的磷灰石，在加速骨的吸收和取代方面，比傳統(tǒng)的羥基磷灰石漿體更加有效。為16個成年人和小兒科的病人做了顱面骨的重建。病人都經(jīng)過了14個月的跟蹤。實驗證明，這種骨水泥是一種優(yōu)良的顱面骨支架重材料，未遇到明顯的病變。Lobenhoffer等[24]將Norian SRS在骨骼修復(fù)系統(tǒng)的治療過程中獲得了成功，為治療脛骨破裂方面提供了新的前景。通過對26個病例進(jìn)行20個月的跟蹤結(jié)果表面所有的病人脛骨缺損愈很好，具有高的初期力學(xué)強度。
5.3 牙科外科手術(shù)
Serraj Siham等[25]通過磷酸鈣骨水泥：MCPM和氧化鈣的混合物，用水或者硫酸鈉作為調(diào)和液（液固比為1.67～2.5），在牙科外科手術(shù)時，通過注射該種磷酸鈣骨水泥，結(jié)構(gòu)表明：可注射率為100%，其它力學(xué)性能和凝結(jié)時間都達(dá)到了比較理想的效果。
6 可注射骨水泥目前存在的問題
可注射磷酸鈣骨水泥作為一種新型的骨科修復(fù)材料，雖然研究進(jìn)展較快，但現(xiàn)有材料仍然存在一些問題有待解決。例如，力學(xué)性能較差、脆性大、強度偏低，主要用于不承重的骨缺損部位；缺乏骨誘導(dǎo)活性；降解速度難以控制；降解速度與新骨生成速度不匹配。因此為了進(jìn)一步發(fā)展這種創(chuàng)傷小的骨科手術(shù)方式，我們還應(yīng)進(jìn)一步改進(jìn)可注射性材料的力學(xué)性能和理化性質(zhì)，使其更有利于骨修復(fù)和增強骨質(zhì)。
7 結(jié)論
可注射性磷酸鈣骨水泥以其有別于一般傳統(tǒng)骨水泥的良好的可注射性，同時兼有其它骨水泥的生物相容性、骨傳導(dǎo)性和快速成骨性能，可能成為未來非負(fù)重或低負(fù)重骨缺損修復(fù)的理想材料。隨著研究的不斷深入，其各種理化性能將得到不斷優(yōu)化和提高，更能滿足臨床應(yīng)用的要求，有著廣闊的應(yīng)用前景。
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作者簡介：王海（1975－），男，碩士研究生，主要從事生物材料研究。Email:hbwanghai@163.cm
論文來源：中國功能材料及其應(yīng)用學(xué)術(shù)會議,2004年,9月12-16日
