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  免疫細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞的浸潤促進(jìn)了創(chuàng)傷性脊髓損傷（SCI）后炎癥和氧化微環(huán)境（繼發(fā)性損傷）的形成，引起神經(jīng)元死亡并加劇脊髓損害，因此抑制中性粒細(xì)胞浸潤或其相關(guān)功能對(duì)于臨床SCI治療至關(guān)重要。中性粒細(xì)胞的招募是由多個(gè)配體-受體軸協(xié)同調(diào)控的，目前僅靶向單個(gè)受體的策略通常不足以抑制中性粒細(xì)胞浸潤和炎癥進(jìn)展，而利用抗體全面清除中性粒細(xì)胞又將帶來嚴(yán)重的副作用。如何通過靶向復(fù)雜的細(xì)胞因子-受體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)更加有效且安全地抑制中性粒細(xì)胞在損傷后脊髓內(nèi)浸潤，是領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的一大難題。

  針對(duì)這一問題，來自中國科大生命科學(xué)學(xué)院的王育才教授團(tuán)隊(duì)、安徽醫(yī)科大學(xué)的李俊教授團(tuán)隊(duì)和中科大附屬第一醫(yī)院尤濤博士合作報(bào)道了一種通過使用中性粒細(xì)胞誘餌（neutrophil decoys, NDs）減少損傷后脊髓內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤和活性氧及活性氮物質(zhì)（RONS）的產(chǎn)生進(jìn)而減輕繼發(fā)性損傷并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的治療策略。NDs以活化的中性粒細(xì)胞細(xì)胞膜為外殼，其繼承了多種“親代”中性粒細(xì)胞膜表面的受體，從而可以吸附并中和中性粒細(xì)胞相關(guān)炎癥因子和趨化因子。此外，以聚多巴胺納米顆粒（polydopamine nanoparticles，PDA NPs）為內(nèi)核的NDs還可高效清除神經(jīng)元內(nèi)過度產(chǎn)生的RONS，保護(hù)其免受氧化損傷。在大鼠SCI模型中，早期給予NDs治療顯著降低了損傷脊髓內(nèi)的中性粒細(xì)胞浸潤并重塑了炎癥和氧化微環(huán)境。在SCI慢性期，NDs降低了脫髓鞘和膠質(zhì)瘢痕形成，促進(jìn)了SCI大鼠的神經(jīng)功能恢復(fù)（圖1）。

圖1：NDs的制備及其重塑炎癥和氧化微環(huán)境從而緩解SCI繼發(fā)性損傷的示意圖。SCI后粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和多種趨化因子水平升高，中性粒細(xì)胞浸潤到脊髓并釋放炎癥因子和RONS進(jìn)一步擴(kuò)大炎癥并引起氧化損傷。#1 NDs通過表其面的多種趨化因子受體吸附趨化因子，減少中性粒細(xì)胞浸潤。#2 NDs吸附炎癥因子從而減少單核細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化。#3 NDs清除細(xì)胞內(nèi)RONS發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。最終，NDs改善了SCI后的微環(huán)境并促進(jìn)SCI大鼠的功能恢復(fù)。

  作者首先探究了脊髓損傷后中性粒細(xì)胞浸潤及RONS產(chǎn)生情況。MPO染色證實(shí)了在SCI早期損傷脊髓內(nèi)有大量中性粒細(xì)胞浸潤。進(jìn)一步MPO活性檢測(cè)結(jié)果表明在SCI后1小時(shí)中性粒細(xì)胞浸潤達(dá)到峰值，并至少持續(xù)72個(gè)小時(shí)。蛋白微陣列分析表明，中性粒細(xì)胞的浸潤受到多種趨化因子的調(diào)控且隨著中性粒細(xì)胞浸潤的增加，炎癥反應(yīng)也迅速被放大。與此同時(shí)，中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)產(chǎn)生大量的RONS形成SCI早期氧化微環(huán)境（圖2）。

圖2：SCI早期中性粒細(xì)胞浸潤和RONS產(chǎn)生。

  針對(duì)SCI后的炎癥和氧化微環(huán)境，作者基于細(xì)胞膜包被納米顆粒技術(shù)設(shè)計(jì)并合成了具有抗炎和抗氧化能力的NDs并對(duì)粒徑、電勢(shì)以及表面受體進(jìn)行詳細(xì)表征。通過Western blotting和ELISA實(shí)驗(yàn)證實(shí)了NDs吸附炎癥因子和趨化因子的能力。RT-qPCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明體外NDs通過吸附炎癥因子緩解了由TNF-α和IL-1β刺激引起的巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化（圖3）。

圖3：NDs理化性質(zhì)表征和細(xì)胞因子吸附能力測(cè)定。

  隨后，作者評(píng)估了NDs保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞免受氧化損傷的能力（圖4）。包裹有中性粒細(xì)胞膜的NDs可在2小時(shí)內(nèi)進(jìn)入到原代培養(yǎng)的神經(jīng)元細(xì)胞中。在過氧化氫（H₂O₂）誘導(dǎo)的氧化損傷模型中，NDs通過清除神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)的RONS，抑制了由氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)元細(xì)胞鈣離子超載和凋亡壞死。

圖4：NDs的細(xì)胞內(nèi)抗氧化能力。

  最后，作者在大鼠脊髓損傷半小時(shí)后通過靜脈注射一次NDs，有效的抑制了損傷后的脊髓內(nèi)中性粒細(xì)胞浸潤和RONS的產(chǎn)生，并改善了SCI早期炎癥和氧化微環(huán)境。隨后的4天內(nèi)每天注射一次NDs，通過記錄28天內(nèi)膀胱殘余尿量和進(jìn)行BBB評(píng)分發(fā)現(xiàn)，NDs治療組大鼠的膀胱和后肢運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)更快。同時(shí)RT-qPCR實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明NDs治療顯著提高了神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)和化學(xué)信號(hào)傳遞相關(guān)基因的表達(dá)水平（圖5）。利用中性粒細(xì)胞誘餌這種納米藥物實(shí)現(xiàn)對(duì)內(nèi)源性中性粒細(xì)胞的劫持，以重塑脊髓損傷后早期的炎癥和氧化微環(huán)境，進(jìn)而促進(jìn)慢性期的神經(jīng)功能恢復(fù)，這一策略可能為臨床脊髓損傷的治療帶來新的機(jī)遇。同時(shí)，NDs與干細(xì)胞移植療法相結(jié)合，在治療SCI方面有巨大的應(yīng)用前景。

圖5：SCI慢性期大鼠的神經(jīng)功能恢復(fù)評(píng)估。

  該研究工作近期以Neutrophil Decoys with Anti-Inflammatory and Anti-Oxidative Properties Reduce Secondary Spinal Cord Injury and Improve Neurological Functional Recovery為題在Advanced Functional Materials發(fā)表。安徽醫(yī)科大學(xué)畢意輝博士，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)段文秀博士和合肥師范學(xué)院陳靜博士為文章共同第一作者。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王育才教授、安徽醫(yī)科大學(xué)的李俊教授和中科大附屬第一醫(yī)院尤濤博士為文章的通訊作者。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202102912