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南京大學(xué)甄敘、蔣錫群團(tuán)隊(duì)《Adv. Mater.》: 光控自富集的仿生半導(dǎo)體聚合物納米材料用于精準(zhǔn)腫瘤血管損傷治療
2023-03-23  來(lái)源：高分子科技

  腫瘤血管損傷治療在臨床實(shí)踐中為腫瘤的治療提供了新的手段，然而血管損傷試劑（Vascular Disrupting Agents，VDAs）的脫靶效應(yīng)和潛在的高劑量毒性限制了其在臨床應(yīng)用中的治療效果。為了解決以上問(wèn)題，南京大學(xué)甄敘、蔣錫群研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種不含VDA的仿生半導(dǎo)體共軛聚合物納米材料(SPNP)通過(guò)兩次激光照射實(shí)現(xiàn)了較低劑量下的精準(zhǔn)破壞腫瘤血管，從而達(dá)到優(yōu)異的抗腫瘤效果。


圖1. SPNP通過(guò)兩段光控進(jìn)行精準(zhǔn)腫瘤血管損傷治療機(jī)制示意圖。


  SPNP由具有高光熱轉(zhuǎn)換性能的semiconducting polymer nanoparticles (SPN)內(nèi)核和具有靶向破損血管功能的血小板膜外殼組成。如圖1所示，光控血管靶向損傷治療（Light-driven Vascular Targeting and Disruption Therapy，LDVDT）通過(guò)四個(gè)步驟級(jí)聯(lián)進(jìn)行。在全身性給藥4小時(shí)后，SPNP通過(guò)EPR效應(yīng)富集到腫瘤區(qū)域，并因?yàn)闀r(shí)間原因處于血管周?chē)⑽礉B透到腫瘤內(nèi)部（步驟1）；在此時(shí)間點(diǎn)，SPNP產(chǎn)生的溫和高溫會(huì)導(dǎo)致腫瘤血管破損并出血（步驟2）；破損的血管會(huì)激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，自主招募血液循環(huán)中的血小板以及包覆了血小板膜的SPNP特異性富集于受傷的腫瘤血管（步驟3）。血管處自主聚集的SPNP可以顯著提高第二次激光照射的光熱效果，產(chǎn)生高溫對(duì)腫瘤血管進(jìn)行精準(zhǔn)破壞（步驟4），從而有效殺傷實(shí)體腫瘤，抑制肺轉(zhuǎn)移及脾腫大，并逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境。 


圖2. 光控SPNP腫瘤血管自募集行為的機(jī)理研究。


  作者使用雙側(cè)腫瘤模型小鼠驗(yàn)證SPNP的自增強(qiáng)損傷血管靶向能力，在全身給藥4小時(shí)后對(duì)右側(cè)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行第一次激光照射導(dǎo)致腫瘤血管損傷，左側(cè)腫瘤不做處理，小動(dòng)物活體成像結(jié)果顯示在給藥后24小時(shí)SPNP在腫瘤中的富集量達(dá)到最大值，且SPNP在血管受損的腫瘤中的富集量是未處理腫瘤中的1.4倍，表明SPNP可以自主富集靶向到受損的腫瘤血管。通過(guò)凝血相關(guān)生物標(biāo)志物的免疫熒光染色對(duì)這種自增強(qiáng)富集行為的機(jī)理進(jìn)行驗(yàn)證表明，腫瘤血管出血損傷導(dǎo)致凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活，外周血中的vWF與受損腫瘤血管結(jié)合，募集外周血中的SPNP向損傷血管聚集，隨后纖維蛋白原在損傷部位水解為纖維蛋白對(duì)聚集的SPNP進(jìn)行固定。進(jìn)一步對(duì)腫瘤組織切片中SPNP與血管的空間位置進(jìn)行分析，結(jié)果顯示自增強(qiáng)富集的SPNP主要分布在腫瘤血管周?chē)，表?/span>SPNP可以通過(guò)凝血級(jí)聯(lián)過(guò)程靶向富集到受損的腫瘤血管。 


圖3. （A）4T1荷瘤小鼠在光照時(shí)的平均腫瘤溫度。（B）經(jīng)過(guò)不同處理后腫瘤的生長(zhǎng)曲線。（C）不同處理20天后腫瘤部位的Caspase-3免疫熒光染色。（D-H）不同處理后血管相關(guān)生物標(biāo)志物的染色圖片和定量分析。


  基于SPNP自主靶向受損腫瘤血管的能力，作者使用4T1荷瘤小鼠對(duì)基于LDVDT策略的腫瘤血管療法效果進(jìn)行評(píng)估，在注射SPNP 4小時(shí)后進(jìn)行第一次激光照射，在給藥后24小時(shí)對(duì)腫瘤進(jìn)行第二次激光照射，由于SPNP自主靶向受損腫瘤血管的能力，使得在給藥24小時(shí)后腫瘤富集能力達(dá)到最大，顯著提高第二次激光照射的光熱效果，產(chǎn)生高溫對(duì)腫瘤血管進(jìn)行精準(zhǔn)損傷，實(shí)現(xiàn)了優(yōu)異的抗腫瘤效果。通過(guò)對(duì)腫瘤組織中的血管相關(guān)生物標(biāo)志物進(jìn)行免疫組化和免疫熒光染色實(shí)驗(yàn)表明LDVDT策略可以完全破壞腫瘤血管，并有效抑制血管生成和粘附相關(guān)分子VEGF和VCAM-1的表達(dá)。 


圖4. 光控血管靶向損傷療法抑制脾腫大和逆轉(zhuǎn)免疫抑制腫瘤微環(huán)境


  在實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)LDVDT策略可以顯著抑制了脾腫大現(xiàn)象的發(fā)生，治療后的小鼠脾臟重量與健康小鼠相近，但顯著低于發(fā)生其他對(duì)照組小鼠。對(duì)不同處理小鼠的脾臟進(jìn)行H&E組織切片發(fā)現(xiàn)LDVDT顯著抑制了脾腫大小鼠脾臟的紅髓增生現(xiàn)象。有研究表明，脾臟紅髓增生代表髓外造血的發(fā)生。作者進(jìn)一步對(duì)此現(xiàn)象可能的機(jī)制進(jìn)行了研究，通過(guò)評(píng)估小鼠外周血中的紅細(xì)胞生成素（Erythrocytes，EPO）、血小板生成（Thrombopoietin，TPO）和粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte Colony-stimulating factor，G-CSF）的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)各組小鼠紅細(xì)胞生成素和血小板生成素在外周血中的表達(dá)水平?jīng)]有變化，而荷瘤小鼠外周血中G-CSF的濃度在經(jīng)過(guò)LDVDT策略治療后顯著降低，且與健康小鼠表達(dá)水平一致，表明腫瘤來(lái)源的G-CSF可能是導(dǎo)致髓外造血和脾腫大現(xiàn)象的關(guān)鍵因子。G-CSF可以誘導(dǎo)髓系細(xì)胞向免疫抑制和促進(jìn)腫瘤功能的表型擴(kuò)增和分化。對(duì)不同處理小鼠脾臟和腫瘤中的MDSCs進(jìn)行分析可知LDVDT策略顯著降低了脾臟和腫瘤中MDSCs細(xì)胞的數(shù)量。為了進(jìn)一步驗(yàn)證LDVDT策略對(duì)腫瘤免疫抑制腫瘤微環(huán)境的逆轉(zhuǎn)作用，作者通過(guò)免疫熒光染色分析免疫抑制腫瘤微環(huán)境生物標(biāo)志物精氨酸酶1和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在腫瘤組織中的表達(dá)水平，相比于其他治療，LDVDT策略顯著降低了腫瘤中ARG1和iNOS的表達(dá)量。表明SPNP介導(dǎo)的LDVDT策略有效逆轉(zhuǎn)了免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，為探索腫瘤血管損傷治療開(kāi)辟了新的免疫治療方向。


  該研究成果以“Light-driven self-recruitment of biomimetic semiconducting polymer nanoparticles for precise tumor vascular disruption”為題發(fā)表在Advanced Materials。論文第一作者為南京大學(xué)博士生李昊澤，通訊作者為南京大學(xué)甄敘研究員和蔣錫群教授。斯坦福大學(xué)姜語(yǔ)嫣助理研究員在本工作的實(shí)驗(yàn)結(jié)果討論、文章修改方面給予了大力支持與幫助。本研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金，中央高；究蒲谢鸬软(xiàng)目資助。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adma.202210920

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（責(zé)任編輯：xu）
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