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浙江大學(xué)張興宏/張成建團(tuán)隊(duì) JACS：可自動(dòng)降解的席夫堿-環(huán)酸酐共聚物
2024-12-16  來(lái)源：高分子科技

  具有可控降解性能的聚合物是高分子科學(xué)的一個(gè)重要研究領(lǐng)域，近年來(lái)受到廣泛關(guān)注。在一些醫(yī)學(xué)應(yīng)用場(chǎng)合，需要可控降解的聚合物，但存在的主要挑戰(zhàn)是聚合物降解速率的可控性，降解產(chǎn)物的生物安全性等。盡管在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，可降解高分子材料的研究取得了一些重要的進(jìn)展，但仍需開發(fā)更優(yōu)的可控降解的聚合物，來(lái)滿足應(yīng)用需求。


  近日，浙江大學(xué)張興宏教授/張成建研究員團(tuán)隊(duì)，以希夫堿和環(huán)酸酐為單體，在無(wú)催化劑的溫和條件下，合成得到了多種不同結(jié)構(gòu)的自動(dòng)降解的共聚物。其中，希夫堿單體由芳香醛和伯胺一步縮合得到，環(huán)酸酐則是由二元酸脫水得到，大部分可直接購(gòu)買。希夫堿和環(huán)酸酐按照1：1.1投料比在二氯甲烷中溶解，在20-50℃發(fā)生共聚反應(yīng)，得到了大環(huán)結(jié)構(gòu)、完全交替序列的共聚物。作者推測(cè)兩單體反應(yīng)生成兩性離子，以兩性離子機(jī)制共聚，。這一策略成功拓展到10種希夫堿和6種環(huán)酸酐的共聚合，共計(jì)合成得到了15種共聚物。所得共聚物的重復(fù)單元含酯基和類肽（N-取代酰胺）結(jié)構(gòu)，數(shù)均分子量（Mn）為1.8-16.8 KDa，分子量分布（?）為1.2-1.8，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)為27-77 ℃，初始熱分解溫度介于120℃至175℃之間，依據(jù)共聚物結(jié)構(gòu)不同而不同。


圖1.所得共聚物的結(jié)構(gòu)分析和熱性能


  有趣的是，這些聚合物在無(wú)外界觸發(fā)條件下，完全降解成內(nèi)酰胺小分子。從最終產(chǎn)物來(lái)看，這正是環(huán)酸酐與亞胺環(huán)加成反應(yīng)（即Castagnoli-Cushman反應(yīng)）的產(chǎn)物。重要的是，這些共聚物的降解速度可以通過(guò)分子結(jié)構(gòu)、儲(chǔ)存條件來(lái)調(diào)控，完全降解為小分子的時(shí)間為幾小時(shí)到幾個(gè)月不等。例如圖1中的共聚物（起始原料為乙胺、苯甲醛得到的席夫堿、戊二酸酐）在0℃下儲(chǔ)存30天，其分子量幾乎沒有變化，表明其在低溫條件下具有較好的穩(wěn)定性，為其儲(chǔ)存和應(yīng)用提供了便利。


圖2.所得共聚物的降解研究


  作者采用上述共聚物為緩釋藥物載體，展示了其可控降解性質(zhì)的潛在應(yīng)用。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)水/油/水溶劑蒸發(fā)的方法，制備了負(fù)載了雷帕霉素（雷帕霉素是一種免疫抑制劑，難溶于水、在水中不穩(wěn)定，應(yīng)用時(shí)常需要大量給藥和頻繁注射）的共聚物納米顆粒，納米粒子載藥量為16%，包封率為94%。體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在25℃時(shí)，雷帕霉素可從納米顆粒中緩慢釋放出來(lái)，15天內(nèi)釋放了約90%的藥物；當(dāng)溫度升高至37℃時(shí)，藥物釋放速度顯著加快，3天內(nèi)釋放了90%的藥物。這一結(jié)果與共聚物降解的規(guī)律一致，即溫度越高，共聚物降解越快，相應(yīng)的，藥物釋放的速度也越快。進(jìn)一步的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，單次尾靜脈注射雷帕霉素或負(fù)載雷帕霉素的共聚物納米顆粒后，負(fù)載藥物的納米顆粒在小鼠血清中的藥物濃度較單獨(dú)使用雷帕霉素的濃度更高，表明該策略能夠有效延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，實(shí)現(xiàn)緩釋效果。同時(shí)，共聚物及其降解產(chǎn)物對(duì)NIH3T3細(xì)胞無(wú)毒性。


圖3.可自降解聚合物作為載體材料以實(shí)現(xiàn)藥物持續(xù)釋放


  綜上，作者展示了一類新的可控降解聚合物，具有希夫堿和環(huán)酸酐交替的重復(fù)單元和環(huán)狀拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，初步展示了這些共聚物組裝物在體內(nèi)外的降解性和作為藥物載體的潛力。本文結(jié)果為設(shè)計(jì)可控降解的聚合物提供了新的思路。


  這一研究結(jié)果以“Autodegradable Polymers: Complete Degradation without Any Trigger, Tunable Performance, and Biomedical Applications”為題發(fā)表在《Journal of the American Chemical Society》上，浙江大學(xué)高分子系博士生陳鑠泓為本文第一作者，張成建研究員和張興宏教授為本文通訊作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.4c14077

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（責(zé)任編輯：xu）
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