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  粘土礦物埃洛石納米管(Halloysite Nanotubes, HNTs)，是一種具有中空管狀結(jié)構(gòu)、良好水分散性、內(nèi)外壁不同性質(zhì)、高吸附性、生物相容、環(huán)境友好的新型納米材料。天然埃洛石的內(nèi)徑為10-20 nm，外徑為40-70 nm，長度為200-1000 nm，化學(xué)式為Al2Si2O5(OH)4。由于其具有高長徑比和高吸附性，能夠在其管內(nèi)外壁吸附或接枝功能分子，因此在藥物載體、組裝工程支架和生物檢測等領(lǐng)域具有潛在應(yīng)用。

  近年來，暨南大學(xué)劉明賢教授研究團(tuán)隊(duì)在埃洛石的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面取得了系列的研究進(jìn)展。

  1. 埃洛石作為組織工程支架的增強(qiáng)材料。利用埃洛石的高長徑比、良好的分散能力和生物相容性，將埃洛石作為聚乳酸、殼聚糖、海藻酸鈉、纖維素等醫(yī)用聚合物的增強(qiáng)材料，通過溶液混合、冷凍干燥、沉析凝膠、靜電紡絲等方法制備了納米復(fù)合生物材料。研究發(fā)現(xiàn)埃洛石能有效地提高生物材料的力學(xué)性能，埃洛石與高分子之間存在較強(qiáng)的界面作用，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了埃洛石及其復(fù)合材料的細(xì)胞相容性，提出了無機(jī)納米管促進(jìn)細(xì)胞黏附增殖、止血和傷口愈合的機(jī)制(Progress in polymer science, 2014, 39(8):1498, ESI高被引論文; Journal of Materials Chemistry B, 2013, 1: 2078, ESI高被引論文; RSC Advances, 2014, 4(45): 23540; Materials Science and Engineering: C, 2015, 49: 700; 2017, 70: 303; Carbohydrate polymers, 2017, 175: 689)。埃洛石的外觀和微觀形態(tài)見圖1。

圖1 埃洛石的外觀和微觀形態(tài)

  2. 埃洛石作為抗癌藥物載體。通過殼聚糖、殼寡糖、PEG、聚醚酰亞胺、樹枝狀高分子的修飾，提高了埃洛石的細(xì)胞親和性以及攝入能力，賦予了納米載體的腫瘤細(xì)胞靶向性，降低了溶血率。埃洛石可以負(fù)載姜黃素、阿霉素、DNA及siRNA進(jìn)入細(xì)胞。埃洛石的作用在于可以緩慢地釋放藥物，延長藥物作用時(shí)間，同時(shí)也提高了藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的效率。與其他粒子進(jìn)入細(xì)胞的途徑不同，攜帶藥物的埃洛石可以通過直接針入和細(xì)胞胞吞兩種方式跨膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。由于接枝了靶向基團(tuán)，這種納米藥物平臺(tái)對(duì)正常細(xì)胞和組織幾乎沒有傷害。通過腫瘤原位注射、靜脈注射化療/基因藥物，發(fā)現(xiàn)埃洛石納米載體可以有效降低藥物的器官毒性，能更好地抑制腫瘤生長，荷瘤老鼠在60天內(nèi)未發(fā)現(xiàn)有死亡。該系列工作是國內(nèi)外首次將埃洛石作為抗癌藥物載體的研究擴(kuò)展到實(shí)體動(dòng)物水平。(Journal of Materials Chemistry B, 2016, 4(13): 2253; ACS Applied Materials & Interfaces, 2016, 8 (40): 26578; ACS Applied Nano Materials, 2018, 1(2): 595; Bioconjugate Chemistry, 2018, DOI: 10.1021/acs.bioconjchem.8b00321)。埃洛石表面接枝殼寡糖以及負(fù)載DOX抗癌藥物進(jìn)入細(xì)胞及對(duì)腫瘤的抑制作用的示意圖見圖2。

圖2 埃洛石表面接枝殼寡糖(A)和負(fù)載DOX抗癌藥物進(jìn)入細(xì)胞及對(duì)腫瘤的抑制作用(B)示意圖

  3. 埃洛石作為生物檢測器件。該團(tuán)隊(duì)首先利用聚苯乙烯磺酸鈉改性埃洛石，有效地改善了其在水中分散穩(wěn)定性。之后巧妙利用毛細(xì)管、夾片受限空間、球板受限空間等方式將埃洛石進(jìn)行干燥過程取向排列，利用重力、摩擦力和表面張力的力學(xué)平衡原理，進(jìn)行多次的粘附-脫粘過程。最終獲得了在多種基底上形成的納米陣列條紋，條紋中的納米管也呈現(xiàn)一定程度的取向排列，而且在偏光下顯示出規(guī)則的馬耳他十字現(xiàn)象，非常類似聚合物球晶和液晶的光學(xué)折射現(xiàn)象(圖3)。通過改變分散液的濃度、干燥溫度、剪切力條件等，可調(diào)控形成的圖案結(jié)構(gòu)。制備的埃洛石規(guī)則條帶結(jié)構(gòu)表面可以捕獲循環(huán)腫瘤細(xì)胞，也能作為引導(dǎo)細(xì)胞取向的基底(ACS Applied Materials & Interfaces, 2016, 8(12): 7709)。進(jìn)而，在狹縫和球-板受限空間中制備了具有可控納米管取向排列和條帶狀和同心圓環(huán)狀的圖案化表面 (Journal of Materials Chemistry B, 2017,5(9): 1712; Langmuir, 2017, 33(12): 3088)，兩篇論文均入選封面論文(圖4)，其中JMCB的論文入選2017年度HOT Papers。通過噴槍噴涂方法可以制備具有半透明的埃洛石粗糙表面，其具備超疏水和油水分離性能(Chemical Engineering Journal, 2018, 331: 744)。

圖3 在不同的受限空間中埃洛石的組裝及有序結(jié)構(gòu)形成和應(yīng)用：(A) 玻璃管；(B) 狹縫；(C)球-板；(D) 熱噴涂

圖4 該團(tuán)隊(duì)發(fā)表在JMCB(左)和Langmuir(右)雜志的論文入選雜志封面

  由于納米埃洛石和癌細(xì)胞之間存在強(qiáng)相互作用，該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，HepG-2、MCF-7、Neuro-2a、A549等癌細(xì)胞在埃洛石粗糙表面上的捕獲率均高于80％。與EpCAM抗體偶聯(lián)后可將癌細(xì)胞的捕獲率在3小時(shí)內(nèi)提高到92％。表面可從加入腫瘤細(xì)胞的血液中以及臨床癌癥病人血液高效率捕獲并殺死癌細(xì)胞，從而成為早期診斷和病情監(jiān)控的納米診療平臺(tái)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，埃洛石能夠數(shù)量級(jí)地增強(qiáng)金基底的拉曼散射信號(hào)，能夠提高對(duì)牛血清蛋白的檢測能力。這表明埃洛石在多種生物檢測領(lǐng)域的應(yīng)用潛力，從而可能實(shí)現(xiàn)重大疾病的生物信號(hào)體外檢測和靶向治療(ACS Applied Materials & Interfaces, 2018, 10 (6): 5933; Materials Science and Engineering: C, 2018, 85: 170)，見圖5。

圖5埃洛石表面用于動(dòng)態(tài)捕獲循環(huán)腫瘤細(xì)胞(A)和表面等離子體共振器件(B)的示意圖

  4.埃洛石的生物安全性研究。隨著越來越多的含埃洛石的工業(yè)化產(chǎn)品進(jìn)入環(huán)境，以及埃洛石基的藥物載體的開發(fā)應(yīng)用日益增多，埃洛石在環(huán)境中的生物毒性問題引起了全世界范圍內(nèi)的重視。該團(tuán)隊(duì)用細(xì)胞和斑馬魚模型對(duì)埃洛石的體內(nèi)和體外毒性進(jìn)行了研究。為了清晰地觀察埃洛石在斑馬魚體內(nèi)的分布代謝情況，埃洛石用異硫氰酸熒光素(FITC)進(jìn)行了標(biāo)記。細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞凋亡法和活性氧測試法都表明埃洛石對(duì)人體正常細(xì)胞和癌細(xì)胞都具有很好的相容性。當(dāng)埃洛石 (200 μg/mL)與細(xì)胞培育72小時(shí)后，細(xì)胞的活性依然高于60%。激光共聚焦顯微鏡觀察到FITC-埃洛石被細(xì)胞攝入的情況。斑馬魚模型實(shí)驗(yàn)表明不同濃度的埃洛石對(duì)斑馬魚胚胎和幼體沒有急性毒性，同時(shí)濃度小于25 mg/mL的埃洛石還能促進(jìn)斑馬魚的孵化。電鏡實(shí)驗(yàn)觀察到埃洛石能富集在斑馬魚胚胎卵膜上，但對(duì)斑馬魚胚胎沒有毒副作用(圖6)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，埃洛石被斑馬魚吞食后主要分布在其胃腸道，有趣的是該論文直接觀察到了埃洛石能被斑馬魚排泄出去的證據(jù)(圖6)。因此埃洛石是一種環(huán)境友好型的納米材料，它在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用是相對(duì)低毒安全的。該研究發(fā)表在Journal of Materials Chemistry B雜志的2018 Emerging Investigators�？�(2018, DOI: 10.1039/C8TB01382A)。該雜志介紹，2018 Emerging Investigators�？怀隽�2018年世界范圍內(nèi)材料化學(xué)研究的新星。該期雜志收集了材料化學(xué)家在其獨(dú)立職業(yè)生涯早期階段的最佳工作。該期的每篇論文都是由其所在領(lǐng)域的專家推薦發(fā)表的，這些工作有可能影響材料化學(xué)的未來發(fā)展方向，雜志認(rèn)為論文作者也是迄今為止在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)材料領(lǐng)域開展重要工作的研究者。

圖6 埃洛石遇上斑馬魚：埃洛石包裹在魚卵外層的照片以及埃洛石在斑馬魚胃腸道分布和排泄過程照片

  這些研究得到了科技部863計(jì)劃青年科學(xué)家課題、國家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)杰出青年基金、廣東省特支計(jì)劃、廣州市珠江科技新星和暨南大學(xué)雙百英才計(jì)劃的資助。

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