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  唐本忠院士團(tuán)隊(duì)于2015年在軸手性化合物中發(fā)現(xiàn)了聚集湮滅圓二色(AACD) 效應(yīng)。結(jié)合前期的研究基礎(chǔ)，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一系列的軸手性聚合物。通過將圓二色測試和分子動(dòng)力學(xué)模擬相結(jié)合，可以實(shí)現(xiàn)原位、實(shí)時(shí)以及定量檢測分子聚集過程中構(gòu)象的變化。相關(guān)研究成果于11月23日在線發(fā)表在《自然-通訊》 (Nat. Commun. 2018, 9, 4961) 。

  分子聚集在人體內(nèi)以及自然界眾多過程中扮演著重要的角色。比如，蛋白質(zhì)聚集成為淀粉樣纖維被認(rèn)為是很多疾病的前兆，像阿茲海默癥、帕金森癥和亨廷頓舞蹈癥等等。目前，研究這一類大分子構(gòu)象的方式主要有冷凍電鏡技術(shù)和核磁共振譜圖等等。但這些方法都非常復(fù)雜，而且成本昂貴，樣品制備和測試流程繁瑣。除此之外，它們也無法實(shí)現(xiàn)原位并且實(shí)時(shí)地檢測分子聚集過程中構(gòu)象的動(dòng)態(tài)變化，這使得這一類研究進(jìn)入了一個(gè)瓶頸期。唐本忠院士團(tuán)隊(duì)的一個(gè)主要研究方向便是分子聚集，該團(tuán)隊(duì)于2001年首次提出了聚集誘導(dǎo)發(fā)光(AIE)的概念，并成功將這一類材料應(yīng)用于眾多領(lǐng)域當(dāng)中。利用AIE效應(yīng)可以有效地實(shí)現(xiàn)用熒光信號(hào)原位檢測分子聚集。然而，因?yàn)闊晒庑盘?hào)的高靈敏性和低信息度，使得該方法無法準(zhǔn)確檢測出聚集過程中分子構(gòu)象的變化。

  手性，作為物體的一種固有特性，廣泛存在于自然界當(dāng)中。比如，人體內(nèi)的氨基酸都具有左旋構(gòu)型而大部分的DNA卻是右旋的，又比如宇宙中大部分天體的自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)都是左旋的。蛋白質(zhì)，作為生物體的必要組成部分，也是以手性形式存在的。目前表征手性的一個(gè)高效并且準(zhǔn)確的手段是圓二色譜(CD)，通過該圖譜可以準(zhǔn)確地讀取手性化合物的構(gòu)象信息。那么這種手段是否可以應(yīng)用于研究分子聚集過程中的構(gòu)象變化呢? 其實(shí)，早在2015年該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于軸手性化合物，其在溶液狀態(tài)下可以測到非常強(qiáng)的CD信號(hào)，但這種信號(hào)在聚集態(tài)下幾乎消失，他們將其命名為聚集湮滅圓二色效應(yīng)(AACD)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種信號(hào)的變化和分子的構(gòu)象改變存在著直接的關(guān)系。在這一研究基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一系列聚合物，期望可以通過CD信號(hào)的變化得到聚合物在聚集過程中的構(gòu)象變化的信息。

圖 1. P-1 至P-4的圓二色圖譜。

  如圖1所示，四個(gè)合成的聚合物P-1 至P-4是以常見的軸手性聯(lián)二萘(BN)和具有典型AIE特性的四苯基乙烯(TPE)為基元而構(gòu)建的。其中，P-1和P-2中的BN具有開環(huán)的結(jié)構(gòu)。而在P-3和P-4中，兩個(gè)萘環(huán)通過亞甲基進(jìn)行鎖環(huán)，從而在一定程度上限制了θ角度的自由變化。與預(yù)期的結(jié)果一致，在P-1和P-2中觀測到了典型的AACD效應(yīng)，而這一湮滅效應(yīng)在P-3和P-4中被有效遏制，使其在聚集態(tài)下依然保持較強(qiáng)的CD信號(hào)。之后，將四個(gè)分子的摩爾橢圓率和Davydov裂分寬度對(duì)不同的水含量做出趨勢圖，從而得到圖2。從圖2a中可以直觀地看到存在于P-1和P-2中的AACD效應(yīng)，而P-3和P-4在高水含量下依然保持著較高的CD信號(hào)。圖2b表明，隨著水含量的增加，P-3和P-4的Davydov裂分寬度有略微的增加。而在P-1中卻表現(xiàn)出了將近7 nm的窄化。同時(shí)，在之前的研究基礎(chǔ)上，他們構(gòu)建了摩爾橢圓率和Davydov裂分寬度隨θ角度變化的趨勢圖。通過量子力學(xué)計(jì)算，他們得到了這四種聚合物在氣態(tài)條件的最優(yōu)構(gòu)型。之后，通過結(jié)合這一系列信息，可以得知在P-1中，隨著聚集程度的增加，θ角度會(huì)從-90°逐漸減小并接近-105°。 而在具有鎖環(huán)結(jié)構(gòu)的P-3和P-4中，θ角度會(huì)有略微的增加，角度維持在-50°附近。

圖2. 摩爾橢圓率和Davydov裂分寬度在聚集過程中的變化趨勢。

  為了進(jìn)一步驗(yàn)證這種手段對(duì)于檢測分子聚集的可靠性和準(zhǔn)確性，作者又分別對(duì)P-1和P-3在四氫呋喃和水中進(jìn)行了分子動(dòng)力學(xué)模擬(MD)。圖3的結(jié)果表明，對(duì)于開環(huán)的P-1聚合物，當(dāng)分子狀態(tài)從自由態(tài)變?yōu)榫奂瘧B(tài)時(shí)，θ角度會(huì)從-76°變?yōu)?102°；而對(duì)于鎖環(huán)的P-3，θ角度會(huì)從-52°增加至-50°。MD得到的趨勢和實(shí)驗(yàn)測得的結(jié)果保持一致。但對(duì)于分子動(dòng)力學(xué)模擬來講，將分子置于混合溶劑中的計(jì)算還存在一定的技術(shù)問題，無法去模擬分子的完整聚集過程。而對(duì)于CD測試這種手段，通過合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，可以實(shí)現(xiàn)原位、實(shí)時(shí)檢測聚集的動(dòng)態(tài)過程中分子的構(gòu)象變化。

圖3. P-1 和P-3的分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果。

  總結(jié)來講，本工作通過巧妙的分子設(shè)計(jì)驗(yàn)證了AACD效應(yīng)的基本工作機(jī)制—聚集過程中分子構(gòu)象的變化。之后，利用這一效應(yīng)有效地實(shí)現(xiàn)了對(duì)分子聚集的原位和實(shí)時(shí)檢測，可以準(zhǔn)確地給出聚集過程中分子的構(gòu)象變化信息。如圖4所示，對(duì)于聚合物P-1和P-2，在聚集過程中構(gòu)象會(huì)發(fā)生從順式到反式的轉(zhuǎn)變；而在鎖環(huán)的P-3和P-4中，聚合物的順式構(gòu)象基本保持不變，θ角度會(huì)有微小的變化。利用這種方法可以高效地檢測出手性分子從單分子狀態(tài)到聚集狀態(tài)轉(zhuǎn)變過程中的構(gòu)象變化�？梢灶A(yù)測，這一手段將會(huì)在生命和健康領(lǐng)域有著巨大的應(yīng)用前景。比如，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)一些和蛋白質(zhì)聚集有關(guān)的疾病的檢測。此外，還可以通過檢測手性藥物與目標(biāo)化合物的相互作用來實(shí)現(xiàn)藥物篩選。

圖4. 聚合物聚集過程中的構(gòu)象變化示意圖。

  香港科技大學(xué)張浩可博士和北京理工大學(xué)鄭小燕副教授為本文共同第一作者，香港科技大學(xué)唐本忠院士和華南理工大學(xué)秦安軍教授為共同通訊聯(lián)系人。浙江大學(xué)孫景志教授，香港科技大學(xué)林榮業(yè)博士、郭子健博士、梁力政同學(xué)，華南理工大學(xué)王佳博士以及國家納米中心唐智勇教授、石林博士等亦對(duì)本文做出重要貢獻(xiàn)。該研究受到國家自然科學(xué)基金以及香港ITC, RGC等項(xiàng)目的資助。

  論文鏈接:  

  1) https://www.nature.com/articles/s41467-018-07299-3 

  2) https://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2015/tc/c5tc00629e