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  皮膚傷口在愈合過程中很容易受到外界細(xì)菌的感染，一旦發(fā)生感染將嚴(yán)重影響傷口愈合的進(jìn)程。因此，作為一個(gè)理想的外用傷口敷料，除了能夠加快傷口愈合之外，還應(yīng)該具備抗菌和抗感染的性能。在眾多的外用傷口敷料中，水凝膠敷料不僅能夠維持創(chuàng)面的濕度、提供氣體的置換，而且可以有效地吸收創(chuàng)面的分泌物，故受到了越來越多研究者的關(guān)注。然而，水凝膠本身一般不具有抗菌性能，需要外加抗生素或者抗菌劑來抑制細(xì)菌的感染。

  目前，革蘭陽(yáng)性菌，特別是金黃色葡萄球菌(S. aureus)，是造成傷口感染的最主要原因。替考拉寧(TPN)是一種萬(wàn)古霉素族糖肽類抗生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌(包括耐藥性的金黃色葡萄球菌)具有優(yōu)異的抗菌性能。相比于萬(wàn)古霉素，TPN的抗菌活性更強(qiáng)而且毒副作用更小。不同于不被鼓勵(lì)用于防治細(xì)菌感染的萬(wàn)古霉素，TPN在臨床上常被用于皮膚和軟組織感染、骨髓炎等的預(yù)防和治療。

  可注射的熱致水凝膠在低溫(常溫)下以溶液狀態(tài)存在，可以被注射，并且具有易與藥物、細(xì)胞混合的特性；該類水凝膠注射到人體后，在體溫下可自發(fā)物理凝膠化，將藥物、細(xì)胞等物質(zhì)原位包裹，其已被廣泛應(yīng)用于藥物緩釋和組織工程等領(lǐng)域。其中，熱致凝膠化的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物是研究最為廣泛的熱致水凝膠，但其也面臨實(shí)際能夠成膠的聚合物分子量窗口較窄的不足。

  在前期的工作中，復(fù)旦大學(xué)高分子科學(xué)系俞麟教授和丁建東教授發(fā)展了物理混合法拓展了PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物成膠的分子量窗口。如圖1所示，兩種具有不同PEG/PLGA摩爾比的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物被合成，Copolymer A不溶于水，而Copolymer B易溶于水，兩種聚合物均不能單獨(dú)形成熱致水凝膠；有趣的是，將這兩種共聚物通過一定比例混合后即可得到可注射的熱致水凝膠。

圖1. 物理混合法制備熱致水凝膠的示意圖:將不溶于水的Copolymer A和易溶于水的Copolymer B混合后，由于合適的親疏水平衡，聚合物混合物在水中能夠自組裝形成膠束，隨著升溫膠束能夠聚集形成具有“逾滲膠束網(wǎng)絡(luò)”的物理水凝膠

  作者通過上述混合物熱致水凝膠包載TPN嘗試用于促進(jìn)大鼠全切層傷口的愈合。體外釋放實(shí)驗(yàn)表明TPN能夠從水凝膠敷料中緩慢釋放出來，釋放周期超過3周；體外抑菌實(shí)驗(yàn)顯示釋放的TPN能夠持續(xù)抑制S. aureus的生長(zhǎng)。在大鼠全切層傷口模型中，載有TPN藥物的聚合物混合物溶液可以在室溫下方便地注射到傷口床中，由于大鼠的體溫作用其能夠在傷口床原位形成凝膠，方便地實(shí)現(xiàn)創(chuàng)面的覆蓋(圖2)。宏觀的觀測(cè)和病理學(xué)檢測(cè)顯示載藥凝膠輔料的使用減少了創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了膠原的沉積，加速了血管化，從而加快了傷口的愈合。由于PLGA-PEG-PLGA熱致水凝膠的降解產(chǎn)物包括乳酸和乳酸鹽，而這兩者能夠刺激血管化，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，同時(shí)降解產(chǎn)生的酸性環(huán)境也利于抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，故作者認(rèn)為PLGA-PEG-PLGA熱致水凝膠輔料本身的特性結(jié)合TPN的抗菌活性共同加速了傷口的愈合。

圖2. 載藥熱致水凝膠敷料用于傷口愈合的示意圖

  徐維棵碩士研究生是該論文的第一作者，俞麟教授為該論文的通訊作者，復(fù)旦大學(xué)丁建東教授和重慶大學(xué)蔡開勇教授、劉鵬副教授為該論文的共同作者。該項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金(51773043, 81772363,和21474019)、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2016YFC1100300)以及中國(guó)博后科學(xué)基金(2018M632020)的資助。

  該工作即將發(fā)表于Chinese Journal of Polymer Science。

  論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s10118-019-2212-5