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  多重耐藥性細(xì)菌引起的感染日益威脅著人類的健康。據(jù)估計，到2050年，在世界范圍內(nèi)細(xì)菌耐藥性的持續(xù)上升將導(dǎo)致每年多達(dá)1000萬人死亡，超過了癌癥死亡的發(fā)生率。細(xì)菌對抗生素治療的頑固抗性不僅來自浮游細(xì)菌的基因突變或結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化，還來自生物被膜的形成，生物被膜為內(nèi)部的細(xì)菌提供了相對穩(wěn)定的生存環(huán)境，其中大量的胞外聚合物基質(zhì)（EPS）具有屏障作用，阻礙抗生素的滲透，同時能幫助其抵抗宿主免疫系統(tǒng)的防御，使細(xì)菌感染的治療復(fù)雜化。利用納米材料的多功能性和靈活性提高藥物在生物被膜內(nèi)的局部有效濃度是解決這類問題的一個思路。

圖1. 負(fù)載三氯生納米膠囊PMPC-CS的制備

  為了使納米材料有效的停留在感染部位，進(jìn)而高效清除細(xì)菌，通常需要其具有正電性的表面，正電性的納米材料可通過靜電相互作用吸附在細(xì)菌細(xì)胞膜上，釋放的藥物能夠很快地被細(xì)菌攝取。但不利的一方面是，EPS占生物被膜總量的90%以上，傳統(tǒng)的正電性納米材料也會與生物被膜中大量的負(fù)電性EPS組分靜電相互作用，這將阻礙納米材料在生物被膜內(nèi)部的深入滲透與擴(kuò)散，從而影響治療效果。

  最近，劉陽研究員團(tuán)隊設(shè)計了一種具有核殼結(jié)構(gòu)的納米膠囊，以聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿共聚物（PMPC）為殼層，殼聚糖納米粒子（CS）為內(nèi)核，隨后負(fù)載抗菌劑用于生物被膜的治療（如圖1所示）。像聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸膽堿這類兩親性離子聚合物，相對于PEG而言能夠更強(qiáng)地結(jié)合水分子，形成水合層，抵抗非特異性蛋白質(zhì)的吸附，是一種用于生物被膜滲透的理想材料。因此PMPC外衣賦予了納米膠囊低EPS粘附的特性，幫助其穿透生物被膜的屏障，同時內(nèi)核殼聚糖的正電性使納米膠囊能夠與細(xì)菌結(jié)合，最終達(dá)到藥物的原位釋放，這一復(fù)合特性使納米載體同時實現(xiàn)了在生物被膜內(nèi)部有效滲透與停留的最佳效果。

圖2. (a) 納米膠囊與EPS組分的作用情況；(b) 納米膠囊與細(xì)菌S. aureus ATCC12600^GFP的相互作用情況

  然而，隨著納米膠囊中正電性鏈段與兩親性鏈段 (PAPM : PMPC) 比例的提高，納米膠囊的對 EPS 組分的吸附也增加。這是由于隨著聚合時 APM : MPC比例的提高，納米膠囊的正電性增強(qiáng)，從而促進(jìn)了納米膠囊與EPS 組分的靜電相互作用。另一方面，引入APM降低了納米膠囊表面MPC的作用，直接減弱了納米膠囊抗EPS吸附的能力。此外，分析實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 pH 7.4 時，P(MPC₁-co-APM₁)-CS和P(MPC₁-co-APM₄)-CS表現(xiàn)出相近的電位，但對 EPS 的吸附情況有較為明顯的差異，這一現(xiàn)象暗示了納米膠囊的表面性質(zhì)直接影響了其在滲透過程中與生物被膜組分EPS的相互作用，從而在生物被膜中呈現(xiàn)出不同的滲透和積累效果。

圖3. (a) 納米膠囊在生物被膜內(nèi)的滲透與停留情況；(b) 納米膠囊、游離三氯生及負(fù)載三氯生的納米膠囊對生物被膜的抑制效果

  此外，納米載體利用內(nèi)核殼聚糖在生物被膜酸性微環(huán)境下的溶脹效應(yīng)，實現(xiàn)藥物的酸響應(yīng)釋放。最終結(jié)果顯示，與游離的抗菌劑相比，載藥納米膠囊表現(xiàn)出對耐藥性細(xì)菌生物被膜更為有效的治療效果，提高了抗菌劑的殺菌效率，克服了生物被膜的抗性。該團(tuán)隊構(gòu)建的抗生物被膜感染的pH響應(yīng)性多功能納米遞送系統(tǒng)，集成生物相容性、生物被膜組織的滲透、靶向遞送藥物等多種功能，調(diào)控載體表面特性將抗菌劑投遞到感染部位的生物被膜內(nèi)部，發(fā)揮高效抗菌作用，為治療與細(xì)菌相關(guān)的感染提供了新的思路。

  以上的研究成果發(fā)表在ACS Macro letters (ACS Macro Lett. 2019, 8, 651?657)上。論文第一作者為南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院碩士生曹京京，通訊作者為劉陽研究員和史林啟教授。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmacrolett.9b00142