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  盡管ROS響應(yīng)性智能藥物遞送系統(tǒng)近年來(lái)發(fā)展迅速，但由于腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS的濃度相對(duì)較低（雖然比正常組織細(xì)胞內(nèi)ROS濃度高），往往不足以快速有效地刺激藥物遞送系統(tǒng)釋放活性藥物。因此腫瘤細(xì)胞內(nèi)較低的ROS濃度已成為ROS響應(yīng)智能給藥系統(tǒng)進(jìn)一步發(fā)展的瓶頸。

圖1 負(fù)載β-拉帕醌和氮芥前藥納米粒子的制備及其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)前藥的順次誘導(dǎo)激活

  該工作旨在選擇性地增加腫瘤細(xì)胞中的H₂O₂水平，從而為ROS響應(yīng)性藥物控釋系統(tǒng)提供藥物釋放條件。如圖1所示，蘭州大學(xué)趙光輝副教授課題組與蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院程菊老師合作，研發(fā)了一種新型的ROS響應(yīng)藥物釋放平臺(tái)，它可以有效地同時(shí)遞送ROS響應(yīng)性氮芥前藥和產(chǎn)生ROS的β-拉帕醌。首先設(shè)計(jì)并合成了兩個(gè)兩嵌段分子（mPEG-AcMH和PAsp-AcMH），用以構(gòu)建“順次誘導(dǎo)激活”釋藥體系。選擇生物相容好且富含官能團(tuán)的天然化合物麥芽七糖作為骨架分子，麥芽七糖分子通過(guò)縮醛化反應(yīng)使其形成作為疏水鏈段的AcMH；PAsp是聚氨基酸鏈段，其具有帶負(fù)電荷的側(cè)鏈以靜電吸附氮芥前藥作為親水鏈段。上述兩個(gè)分子通過(guò)Click反應(yīng)連接形成兩親性嵌段聚合物PAsp-AcMH。為了使藥物載體有更好的生物相容性，制備了另一種兩嵌段分子mPEG-AcMH。最后兩種兩嵌段分子、帶正電荷的氮芥前藥和β-拉帕醌自組裝形成初級(jí)膠束，其進(jìn)一步聚集形成藥物共遞送的納米顆粒。靜脈注射使其進(jìn)入動(dòng)物血液循環(huán)系統(tǒng)后，納米顆粒通過(guò)EPR效應(yīng)到達(dá)腫瘤部位并通過(guò)胞吞作用進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞中溶酶體內(nèi)的弱酸環(huán)境使縮醛鍵斷裂，導(dǎo)致納米顆粒解體并釋放出ROS響應(yīng)的氮芥前藥和β-拉帕醌。在腫瘤細(xì)胞中釋放的β-拉帕醌在醌氧化還原酶1（NQO1）的作用下誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的ROS（圖2），進(jìn)而在ROS的誘導(dǎo)下氮芥前藥被活化，生成抗腫瘤藥物氮芥，活化的氮芥進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡（圖3）。簡(jiǎn)而意之，所設(shè)計(jì)前藥膠束在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的“順次誘導(dǎo)”過(guò)程為：前藥膠束進(jìn)入腫瘤細(xì)胞 → 腫瘤細(xì)胞內(nèi)的弱酸環(huán)境 → 誘導(dǎo)β-拉帕醌釋放 → β-拉帕醌誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量ROS → ROS誘導(dǎo)激活抗腫瘤藥物 → 腫瘤細(xì)胞凋亡。通過(guò)該工作的研究，可為進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)新型的ROS響應(yīng)性藥物控釋系統(tǒng)提供理論基礎(chǔ)，為傳統(tǒng)方式無(wú)法實(shí)現(xiàn)的非穩(wěn)定性藥物輸送提供新思路。

圖2 β-拉帕醌誘導(dǎo)Hela細(xì)胞產(chǎn)生ROS的熒光顯微照片

圖3 （A）不同濃度P-Lapa對(duì)Hela，A-549，MCF-7和L929細(xì)胞的細(xì)胞毒性；（B）β-拉帕醌與不同濃度氮芥聯(lián)合使用對(duì)Hela細(xì)胞的細(xì)胞毒性；（C）對(duì)A-549細(xì)胞的細(xì)胞毒性；（D）對(duì)MCF-7細(xì)胞的細(xì)胞毒性

  以上研究?jī)?nèi)容以“Tailored Design of an ROS-Responsive Drug Release Platform for Enhanced Tumor Therapy via “Sequential Induced Activation Processes””為題發(fā)表在《ACS Applied Materials & Interfaces》上。2016級(jí)碩士欒婷婷、2015級(jí)碩士程路路、蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)程菊老師為本論文的共同第一作者，蘭州大學(xué)趙光輝副教授為論文通訊作者。該課題得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委（Nos. 21772080）、中央高�；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)（lzujbky-2019-kb06）等項(xiàng)目的資助。

  蘭州大學(xué)趙光輝副教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于生物醫(yī)用高分子和納米材料的設(shè)計(jì)合成，圍繞創(chuàng)傷修復(fù)和腫瘤的診斷治療，重點(diǎn)開(kāi)展軟組織的創(chuàng)傷修復(fù)材料、止血材料以及藥物輸送研究。研究成果相繼刊發(fā)在Polym. Chem., 2018, 9, 1337–1347; Chem. Commun., 2017, 53, 12302–12305; Chem. Asian J. 2017, 12, 176–180等期刊上，為相關(guān)領(lǐng)域的發(fā)展提供了理論和技術(shù)指導(dǎo)。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.9b01433