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  復(fù)雜的血管系統(tǒng)在各器官/組織中起著重要的作用。如何在水凝膠材料內(nèi)重建仿生血管系統(tǒng)，仍是組織工程領(lǐng)域的重難點(diǎn)問題。

  近期，清華大學(xué)化學(xué)系梁瓊麟教授課題組應(yīng)邀撰寫了題為“Engineering of Hydrogel Materials with Perfusable Microchannels for Building Vascularized Tissues”的綜述論文，梳理總結(jié)了近年來在水凝膠材料中制備類血管通道的新興技術(shù)，并討論了這些技術(shù)在構(gòu)建器官芯片及構(gòu)建可移植組織方面的巨大潛力。該論文最近在線發(fā)表在Small上（Small, 2019, 15, 1902838）。

圖1.水凝膠內(nèi)微通道制備技術(shù)及可灌注水凝膠的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。

  組織工程是一門旨在實(shí)現(xiàn)體外仿生組織構(gòu)建的多領(lǐng)域交叉學(xué)科。血管是所有器官系統(tǒng)最重要的特征之一。血管系統(tǒng)分布在全身各處，負(fù)責(zé)運(yùn)輸氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)、生長因子和細(xì)胞，并清除廢物。因?yàn)閿U(kuò)散限制，體內(nèi)細(xì)胞多存在于距離血管小于200 μm的范圍內(nèi)，并與體內(nèi)眾多生理和病理過程息息相關(guān)。因此，開發(fā)仿生血管構(gòu)建技術(shù)是構(gòu)建仿生器官模型和工程化組織的關(guān)鍵。

  在體內(nèi)，從主動脈（直徑~ 1 cm）分支的血管，逐漸變成越來越小的管道，最終形成致密的微小毛細(xì)血管(直徑~5 – 10 μm)。不僅尺寸不同，這些血管還具有不同的血管壁組成成分、厚度、力學(xué)性能、通透性和幾何形狀。這些特征對于其維持復(fù)雜的組織/器官功能至關(guān)重要。因此，在仿生構(gòu)建工程化組織的過程中，應(yīng)考慮目標(biāo)組織特征，構(gòu)建具有適當(dāng)?shù)纳锕δ苄猿煞值�、具有仿生尺寸、幾何形狀及力學(xué)特征的可灌注血管。

  與天然組織相似，水凝膠具有在三維網(wǎng)絡(luò)中保留大量水分的能力，因而廣泛用于構(gòu)建工程化組織。水凝膠內(nèi)部的孔洞相互連通，水中分子得以擴(kuò)散，這很好地滿足了血管將物質(zhì)從血液輸送到組織的要求。作者在文中總結(jié)了幾類水凝膠材料，并討論了其特殊性質(zhì)在構(gòu)建工程化血管組織中的優(yōu)勢和劣勢。

  大多數(shù)水凝膠材料在機(jī)械上相對脆弱，這導(dǎo)致在加工設(shè)計幾何形狀時，特別是在制作空心通道時，有極大的挑戰(zhàn)性。因此，需要開發(fā)有效的方法，實(shí)現(xiàn)水凝膠材料內(nèi)血管系統(tǒng)的構(gòu)建。文中梳理總結(jié)了三種主要的方法，包括微模塑法、3D打印和微流控紡絲法。

圖2.基于微模塑法制備水凝膠內(nèi)血管微通道。

  微模塑法是一種可重復(fù)的、高通量的方法，可以很容易地實(shí)現(xiàn)水凝膠的圖案化。不用考慮交聯(lián)時間長短，該方法可應(yīng)用于各種水凝膠材料。因此，該方法也被廣泛應(yīng)用于體外血管組織模型的構(gòu)建。微模塑法的關(guān)鍵在于微模具設(shè)計：既要保證鑄造后結(jié)構(gòu)的機(jī)械穩(wěn)定性，又要保證水凝膠凝固后易于拆除。此外，水凝膠中通道的大小和形狀都是由所設(shè)計微模具的尺寸和形狀決定的。在這一部分中，作者詳細(xì)討論了利用不同的微模具在水凝膠中生成可灌注的血管通道的最新進(jìn)展。

圖3. 3D打印應(yīng)用于制備水凝膠內(nèi)的多樣化血管通道。

  3D打印是本世紀(jì)最具影響力的技術(shù)之一。3D打印技術(shù)可應(yīng)用于生物材料和細(xì)胞的打印，因而在再生醫(yī)學(xué)、組織工程和制藥工業(yè)中具有廣泛的應(yīng)用潛力。在此部分中，作者將用于構(gòu)造可流通水凝膠的3D打印技術(shù)分為了四類進(jìn)行詳細(xì)討論，這四類分別是：水凝膠內(nèi)通道的直接打印法，基于3D打印犧牲層的通道構(gòu)建法，支撐池內(nèi)的3D打印法，基于光漂白及光降解的3D打印法。

圖4.基于微流控紡絲技術(shù)制備的可流通水凝膠纖維及基于微纖維的三維構(gòu)造。

  近年來，基于共軸微流控裝置的微流控紡絲技術(shù)引起了人們的關(guān)注。利用流體作為生成管狀通道的模板，可以大規(guī)模生產(chǎn)出微尺度管狀材料。管狀材料是構(gòu)建血管類組織的重要基元材料。在此部分中，作者討論了微流控紡絲技術(shù)在制備中空血管類材料方面的進(jìn)展及應(yīng)用現(xiàn)狀。

圖5. 可流通水凝膠材料的應(yīng)用進(jìn)展。

  上述工程方法為血管化工程組織的體外培養(yǎng)提供了良好的機(jī)會。這些血管化體外組織可模擬天然組織的多個關(guān)鍵方面，從而進(jìn)一步滿足多種生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究和應(yīng)用的需求�；谏鲜鲇懻�，作者進(jìn)一步梳理了可灌注水凝膠在器官芯片和可移植組織等方面的應(yīng)用進(jìn)展。

  最后，文中還討論了目前在模擬復(fù)雜天然血管系統(tǒng)方面所面臨的挑戰(zhàn)，并展望了仿生血管組織的未來發(fā)展。在生物材料和工程技術(shù)亟待進(jìn)一步結(jié)合的現(xiàn)今，相信這篇綜述能對生物材料和生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域的研究人員有所幫助。

  該論文的第一作者為清華大學(xué)化學(xué)系博士生謝若簫，通訊作者為梁瓊麟教授，論文得到國家自然科學(xué)基金委（81872835），科技部（2017YFC1700802, 1816312ZT00307701）等基金的資助。

  論文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.201902838