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  胰腺癌等實(shí)體瘤在臨床表現(xiàn)中常常伴隨著復(fù)雜的生物屏障，諸如細(xì)胞外基質(zhì)稠密、組織液壓升高、乏血管低灌注、血管內(nèi)皮細(xì)胞排布致密等。這些生物屏障降低了腫瘤血管的超通透性（EPR效應(yīng)）和納米藥物的梯度擴(kuò)散（被動(dòng)運(yùn)輸），極大阻礙納米藥物的腫瘤富集和滲透，使得納米藥物難以有效發(fā)揮抗腫瘤作用。同時(shí)，目前基于EPR效應(yīng)的納米藥物（Doixl®、Genexol®-PM等）在治療實(shí)體瘤的臨床療效上未有顯著提高。因此，如何跨越實(shí)體瘤生物屏障促進(jìn)納米藥物深部滲透以提高療效是抗腫瘤納米藥物領(lǐng)域亟待解決的難題。

  近日，浙江大學(xué)申有青教授和黃品同教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合研發(fā)了一種新型樹狀大分子-喜樹堿前藥偶聯(lián)物（GSHPTCPT），其能夠以陽離子化觸發(fā)胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用跨越生物屏障，實(shí)現(xiàn)胰腺癌的靶向富集和深部滲透遞藥，對多種胰腺癌動(dòng)物模型均具有良好的治療效果。GSHPTCPT是由樹狀大分子G5-PAMAM經(jīng)喜樹堿前藥（TCPT）和谷胱甘肽（GSH）枝接偶聯(lián)組成（圖1A）。TCPT中含有縮硫酮結(jié)構(gòu)能夠在腫瘤細(xì)胞中高濃度活性氧（ROS）條件下實(shí)現(xiàn)GSHPTCPT響應(yīng)性釋藥；GSH能夠在γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）催化下發(fā)生谷氨酰轉(zhuǎn)移，實(shí)現(xiàn)GSHPTCPT電勢由陰離子化轉(zhuǎn)變?yōu)殛栯x子化（圖1B）。GSHPTCPT經(jīng)靜脈注射后，其表面偶聯(lián)GSH具有氨基酸離子對結(jié)構(gòu)，使其保持負(fù)電勢、阻止蛋白吸附和抑制網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別，賦予GSHPTCPT良好的血液穩(wěn)定性和長循環(huán)特性。當(dāng)GSHPTCPT接觸腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞（TVEC），TVEC細(xì)胞膜上高度表達(dá)的GGT催化GSHPTCPT陽離子化，誘發(fā)GSHPTCPT以胞膜窖/囊泡介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用主動(dòng)運(yùn)輸穿越TVEC進(jìn)入腫瘤外圍，實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向富集；同時(shí)，也有少量GSHPTCPT可以經(jīng)過TVEC間隙滲透進(jìn)入腫瘤外圍，腫瘤細(xì)胞膜上高度表達(dá)的GGT也能夠催化GSHPTCPT陽離子化。隨后，陽離子化的GSHPTCPT經(jīng)過連續(xù)的胞膜窖/囊泡介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用跨腫瘤細(xì)胞主動(dòng)運(yùn)輸?shù)侥[瘤實(shí)質(zhì)，實(shí)現(xiàn)腫瘤深部滲透遞藥（圖1C）。

圖1. GSHPTCPT的構(gòu)建、化學(xué)響應(yīng)機(jī)理和遞藥機(jī)制示意圖。

  實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在皮下和原位胰腺癌模型中，GSHPTCPT均具有優(yōu)異的腫瘤靶向富集和深部滲透遞藥特性。腫瘤血管滲透實(shí)時(shí)成像中，GSHPTCPT能夠快速從腫瘤血管主動(dòng)運(yùn)輸進(jìn)入腫瘤外圍并深部滲透腫瘤實(shí)質(zhì)。經(jīng)透射電鏡分析血管超微結(jié)構(gòu)，靜脈注射GSHPTCPT后，TVEC細(xì)胞內(nèi)開始分布大量用于胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)的胞膜窖/囊泡。在胰腺癌細(xì)胞系源和胰腺癌病人源腫瘤模型中，GSHPTCPT均能夠有效抑制腫瘤生長，具有優(yōu)于化療藥吉西他濱的抗腫瘤效果。

  該研究針對納米藥物在臨床實(shí)體瘤中富集低和滲透差的問題，提出基于胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)作用的跨血管內(nèi)皮細(xì)胞/腫瘤細(xì)胞主動(dòng)運(yùn)輸策略，克服實(shí)體瘤生物屏障，實(shí)現(xiàn)納米藥物的實(shí)體瘤靶向富集和深部滲透，顯著提高納米藥物的抗腫瘤療效。該研究成果以“Enzyme-Triggered Transcytosis of Dendrimer-Drug Conjugate for Deep Penetration into Pancreatic Tumors”為題在線發(fā)表于《ACS Nano》雜志。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院黃品同教授、化學(xué)工程與生物工程學(xué)院生物納米工程中心申有青教授、周珠賢副教授為文章共同通訊作者，團(tuán)隊(duì)成員王國偉博士后為文章第一作者。該工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（No. 2018YFC0115900）、國家自然科學(xué)基金（No. 81527803、81420108018、21875211）和中國博士后基金（No. 2019M652116）的資助。

  參考文獻(xiàn)：Guowei Wang, Zhuxian Zhou*, Zhihao Zhao, Qunying Li, Yulian Wu, Sheng Yan, Youqing Shen*, and Pintong Huang*. Enzyme-Triggered Transcytosis of Dendrimer-Drug Conjugate for Deep Penetration into Pancreatic Tumors. ACS Nano, 2020.

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.0c00974