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  中科院長春應化所陳學思院士、賀超良研究員團隊以構(gòu)建生物活性與生物可降解3D細胞培養(yǎng)水凝膠支架材料為主題，設(shè)計制備了一種無催化“點擊”反應交聯(lián)的聚(L-谷氨酸)(PLG)水凝膠。通過同時將細胞黏附肽c(RGDfK)和神經(jīng)鈣粘素模擬肽鍵合到水凝膠網(wǎng)絡中，實現(xiàn)了對水凝膠體系中材料-細胞及細胞-細胞之間雙重相互作用的調(diào)節(jié)。采用該生物活性水凝膠為支架材料，顯著促進了骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）在水凝膠表面的黏附，以及干細胞在凝膠內(nèi)的軟骨向分化。該研究為構(gòu)建多重生物功能化3D細胞培養(yǎng)平臺提出了一種新的方法。

  水凝膠是一種親水性或雙親性的三維網(wǎng)狀聚合物材料。因其水分含量高，并可以為細胞提供類似于天然細胞外基質(zhì)的微環(huán)境，在組織工程和再生醫(yī)學領(lǐng)域有巨大的應用潛力。目前，研究者們已經(jīng)開發(fā)了多種可用于制備水凝膠的天然和合成高分子，其中合成高分子具有組成和化學結(jié)構(gòu)明確、免疫原性低、機械性能可調(diào)節(jié)等優(yōu)勢。由天然來源的α-氨基酸-N-羧基內(nèi)羧酸酐開環(huán)聚合形成的合成聚肽（或聚氨基酸）具有良好的生物相容性、生物可降解性以及與天然蛋白質(zhì)相似的仿生二級結(jié)構(gòu)等優(yōu)點。而且，部分氨基酸殘基固有的羧基、氨基或羥基側(cè)基有利于實現(xiàn)材料的功能化修飾。因而聚氨基酸水凝膠在3D細胞培養(yǎng)和組織工程支架方面的應用受到了越來越多的關(guān)注。

  在以往的研究中，制備聚氨基酸水凝膠通常采用的交聯(lián)方式包括辣根過氧化物酶/過氧化氫體系（HRP/H₂O₂）、成腙反應和EDC/NHS體系等，但是這些交聯(lián)體系中所包含的過氧化氫、自由基、醛類或小分子化學交聯(lián)劑難以避免會對水凝膠所負載細胞或生物活性物質(zhì)產(chǎn)生一定的毒性。而生物正交反應，特別是無催化劑點擊反應，憑借其快速、高效、高選擇性以及良好的體內(nèi)外生物相容性已成為一種新興的交聯(lián)策略。

  另一方面，水凝膠的生物活性同樣是顯著影響其再生醫(yī)學應用的關(guān)鍵因素。在誘導水凝膠負載的BMSCs軟骨向分化的過程中，以前關(guān)注點多集中于調(diào)節(jié)細胞-材料相互作用，進而實現(xiàn)對干細胞分化行為的調(diào)控。然而研究表明，在干細胞分化早期，細胞聚集狀態(tài)下的細胞-細胞相互作用對于細胞的命運同樣具有重要影響，因此同時實現(xiàn)對于水凝膠3D細胞培養(yǎng)體系的材料-細胞及細胞-細胞雙重相互作用的有效調(diào)節(jié)，對于干細胞行為的更精確調(diào)控具有重要意義。然而，目前相關(guān)研究報道較少。

  近期，陳學思院士、賀超良研究員團隊將分別由疊氮與環(huán)辛炔衍生物修飾的PLG在生理條件下混合，通過自發(fā)的疊氮-環(huán)辛炔環(huán)加成反應，制備了PLG水凝膠。該無催化劑點擊交聯(lián)方法反應條件溫和、高效，具有良好的生物相容性。BMSCs在水凝膠內(nèi)部體外培養(yǎng)時，能保持高存活率；而當水凝膠注射到大鼠皮下后，10周內(nèi)可完全降解，并表現(xiàn)出良好的組織相容性。進一步通過在PLG側(cè)鏈同時接枝細胞黏附肽（c(RGDfK)）與神經(jīng)鈣黏素模擬肽（N-cad），可改善水凝膠體系的生物活性。神經(jīng)鈣黏素能夠依靠同源相互作用介導細胞-細胞連接和信號交流，而含有組氨酸-丙氨酸-纈氨酸（HAV）結(jié)構(gòu)域的合成短肽N-cad已被報道具有神經(jīng)鈣黏素相近的結(jié)合特性。該研究結(jié)果證明，當這兩種多肽共價連接到PLG水凝膠體系后，一方面顯著促進了BMSCs在水凝膠表面的黏附以及軟骨細胞在水凝膠內(nèi)部的增殖；另外在誘導培養(yǎng)BMSCs軟骨向分化過程中，N-cad的引入顯著增加了水凝膠中軟骨特異性基質(zhì)的產(chǎn)生以及軟骨生成相關(guān)基因和蛋白的表達。該研究為構(gòu)建多重生物功能化3D細胞培養(yǎng)平臺提出了一種新的方法。

  該工作近期發(fā)表于Sci. China Chem.。論文第一作者為長春應化所博士研究生榮巖，通訊作者為賀超良研究員。詳見：Yan Rong, Zhen Zhang, Chaoliang He*, Xuesi Chen. Bioactive polypeptide hydrogels modified with RGD and N-cadherin mimetic peptide promote chondrogenic differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells. Sci. China Chem., 2020, DOI: 10.1007/s11426-020-9772-0.

  原文鏈接：https://doi.org/10.1007/s11426-020-9772-0