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北化徐福建/趙娜娜/申鶴云《ACS Nano》：兩親性聚氨基酸納米佐劑介導(dǎo)的光熱增強(qiáng)免疫治療
2024-11-13  來源：高分子科技

  癌癥嚴(yán)重威脅著人類健康，腫瘤疫苗通過激活抗原特異性免疫反應(yīng)來對抗腫瘤，已經(jīng)成為腫瘤治療的一種有效手段。盡管如此，腫瘤疫苗的治療效果受到免疫原性不足、免疫逃逸、及免疫抑制的阻礙。為此，可以開發(fā)能直接殺死腫瘤細(xì)胞并促進(jìn)腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）釋放的原位腫瘤疫苗來增強(qiáng)免疫原性，但是腫瘤微環(huán)境（TME）中乏氧、高表達(dá)的PD-L1及腫瘤中的免疫抑制細(xì)胞，極大地抑制了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的浸潤和活化，阻礙了納米疫苗的治療效果。因此，開發(fā)更安全有效的納米疫苗，同時促進(jìn)TAAs釋放和調(diào)節(jié)免疫抑制TME將是非常理想的策略。


  近期，北京化工大學(xué)徐福建教授、趙娜娜教授、申鶴云副教授聯(lián)合開發(fā)了含有抗原-光熱劑與兩親性聚氨基酸納米佐劑的腫瘤疫苗（OMPP）。該納米疫苗能在近紅外光照射下觸發(fā)TAAs原位釋放進(jìn)行個體化腫瘤治療，改善免疫抑制TME，有效激活抗腫瘤免疫反應(yīng)抑制B16-OVA黑色素瘤的生長，并能防止腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)。該研究提出了一種通過整合載體和佐劑構(gòu)建納米疫苗的簡單策略，同時探索了其促進(jìn)抗原釋放和調(diào)節(jié)免疫抑制的固有特性，實(shí)現(xiàn)了高效免疫治療，相關(guān)工作以“Potent Amphiphilic Poly(Amino Acid) Nanoadjuvant Delivers Biomineralized Ovalbumin for Photothermal-Augmented Immunotherapy”為題發(fā)表在ACS Nano。


  作者設(shè)計(jì)構(gòu)建了由苯丙氨酸修飾的聚谷氨酸（PF）、聚賴氨酸（PL）及OVA-MnOx（OM）自組裝形成的納米疫苗（OMPP）。PF-PL不僅作為載體能夠高效穩(wěn)定地負(fù)載抗原，并能在溶酶體的低pH微環(huán)境中質(zhì)子化，誘導(dǎo)PF疏水性增加，促進(jìn)抗原溶酶體逃逸，還用作納米佐劑，有效誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞（DC）成熟。OMPP納米疫苗的光熱性能使其可以有效誘導(dǎo)腫瘤免疫原性細(xì)胞死亡并觸發(fā)自體抗原的釋放，增強(qiáng)免疫治療的治療效果。此外OMPP能夠有效緩解腫瘤乏氧，下調(diào)PD-L1的表達(dá)，調(diào)節(jié)免疫抑制M2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）重塑免疫抑制TME。


圖1 OMPP納米疫苗的制備及其光熱/免疫治療流程圖


  OMPP具有良好的生物安全性，并且能有效遞送抗原和促進(jìn)抗原的細(xì)胞質(zhì)遞送，同時OMPP納米疫苗介導(dǎo)的光熱治療能夠誘導(dǎo)顯著的細(xì)胞免疫原性死亡，有效促進(jìn)DC成熟。在B16-OVA黑色素瘤小鼠模型中研究了OMPP的抗腫瘤治療作用和免疫應(yīng)答（圖2）。將B16-OVA黑素瘤小鼠隨機(jī)分為PBS、NIR、OM、OMPP和OMPP+NIR組5個治療組。PBS組和NIR組腫瘤生長迅速，OM治療可以在一定程度上抑制腫瘤的生長，OMPP組的腫瘤生長受到顯著抑制，OMPP+NIR組表現(xiàn)出更高的腫瘤抑制效率和治療效果，證明光熱/免疫治療效果顯著，OMPP+NIR組也顯著延長了小鼠的存活時間。此外OMPP納米疫苗具有良好的體內(nèi)安全性，可作為原位個體化疫苗增強(qiáng)癌癥免疫治療。


圖2 OMPP納米疫苗的光熱增強(qiáng)免疫治療效果


  作者團(tuán)隊(duì)隨后模擬臨床術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移病情，手術(shù)完全切除原發(fā)腫瘤后，建立異位腫瘤復(fù)發(fā)模型，之后給小鼠接種PBS、OM或OMPP納米疫苗？梢杂^察到，接種OM和OMPP的小鼠腫瘤生長明顯受到抑制（圖3）。并且與OM相比，接種OMPP對腫瘤生長具有更加明顯的抑制作用，這歸因于OMPP強(qiáng)大的免疫佐劑特性。并且對小鼠的淋巴結(jié)和遠(yuǎn)端腫瘤中的免疫細(xì)胞進(jìn)行分析，與PBS和OM組相比，OMPP組小鼠的DC成熟比例明顯增加，遠(yuǎn)端腫瘤中CTL和CD4+輔助性T淋巴細(xì)胞的比例明顯更高，證明成功誘導(dǎo)了T細(xì)胞介導(dǎo)的全身抗腫瘤免疫。同時，OMPP表現(xiàn)出顯著的免疫治療增強(qiáng)效果，使TAM向M1表型極化，促炎細(xì)胞因子分泌量明顯升高。相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，OMPP納米疫苗可以增強(qiáng)小鼠T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，并能夠有效抑制腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)。此外，OMPP納米疫苗還顯示出良好的預(yù)防作用，能有效地保護(hù)接種的小鼠免受腫瘤的侵襲。


圖3 OMPP納米疫苗的預(yù)防腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)效果評價


  作者構(gòu)建了載體與佐劑一體化的OMPP納米疫苗，實(shí)現(xiàn)光熱增強(qiáng)的個體化免疫治療，并且有效預(yù)防術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。PF-PL納米佐劑，通過pH響應(yīng)質(zhì)子化促進(jìn)抗原的細(xì)胞質(zhì)遞送，增強(qiáng)了DC的成熟。OMPP有效緩解了腫瘤乏氧，下調(diào)PD-L1的表達(dá)，減少免疫抑制細(xì)胞，改善免疫抑制TME。這項(xiàng)工作充分利用了納米疫苗的自身理化特性以促進(jìn)抗原釋放和逆轉(zhuǎn)免疫抑制，為增強(qiáng)個體化免疫治療應(yīng)用提供了新思路。


  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.4c10688

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（責(zé)任編輯：xu）
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