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  肺動脈高壓（PAH）是一種表現(xiàn)為肺部血管重構(gòu)和肺動脈壓力持續(xù)升高的慢性進行性疾病，如不及時治療會導致右心衰竭甚至死亡。盡管近年來PAH的治療已取得了一定進展，但仍存在預后較差等問題。大量研究發(fā)現(xiàn)硫化氫（H₂S）不僅參與調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的生理功能，并且具有一定的抗肺動脈高壓作用。如何實現(xiàn)H₂S在體內(nèi)持續(xù)緩慢釋放，是利用H₂S釋放藥物治療PAH的關(guān)鍵。

  上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師張繪莉團隊和華僑大學生物材料與組織工程研究所陳愛政教授團隊利用微流控技術(shù)成功構(gòu)建負載H₂S釋放型阿司匹林（ACS14）的聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）多孔微球，通過細胞實驗和動物模型探索了通過肺部給藥方式遞送H₂S治療PAH的效果及其可能的分子機制（圖1）。首先，利用微流控技術(shù)制備肺部給藥多孔微球，設計了全因子實驗對其工藝參數(shù)進行考察，并對優(yōu)化得到的ACS14多孔微球（ACS14 MSs）進行空氣動力學等理化性質(zhì)和表征的檢測。然后，對ACS14 MSs的體外藥物釋放和體內(nèi)外H₂S釋放進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)多孔微球負載后藥物及H₂S均能實現(xiàn)持續(xù)緩慢釋放。在進一步驗證了ACS14 MSs的肺內(nèi)沉積效果和生物安全性之后，在野百合堿誘導的PAH大鼠模型中觀察了肺部給藥遞送ACS14 MSs治療PAH的療效，結(jié)果表明吸入ACS14 MSs后PAH大鼠的肺動脈壓力和右心室肥厚程度顯著下降，肺小動脈重構(gòu)情況明顯減輕。最后，通過細胞實驗對其潛在的分子機制進行了研究。

圖1. 研究示意圖。ACS14 MSs通過肺部給藥的方式沉積在肺部，緩慢持續(xù)釋放H₂S抑制肺動脈內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT）過程從而延緩PAH的進展。

  首先，對制備工藝條件進行全因子實驗分析，從而優(yōu)化制備過程，并對制備出的多孔微球進行理化性質(zhì)表征分析。結(jié)果表明，微流控技術(shù)構(gòu)建出的多孔微球形貌規(guī)則，表面孔洞均一，粒徑分布集中在16 μm至32 μm，紅外光譜（FTIR）表征載藥微球出現(xiàn)ACS14特征吸收峰，差式掃描量熱（DSC）表征顯示ACS14熱熔峰消失，X射線衍（XRD）射結(jié)果表明ACS14失去原有晶型以無定型存在于載藥微球，這些結(jié)果表明ACS14成功負載于多孔微球（圖2）。

圖2. PLGA多孔微球的制備與表征。（A, B, C）多孔微球制備條件顯著性分析、（D）掃描電鏡照片、（E）粒徑分布、（F, G, H）FTIR，DSC和XRD表征載藥前后多孔微球理化性質(zhì)改變。

  其次，對ACS14 MSs肺內(nèi)沉積情況和體內(nèi)H₂S釋放效果進行研究。結(jié)果表明，微球能實現(xiàn)48小時的肺部駐留以及被動肺部靶向，在體內(nèi)能夠緩慢持續(xù)釋放H₂S從而避免H₂S快速釋放帶來的毒副作用。動物實驗結(jié)果表明持續(xù)給藥14天后，ACS14 MSs組大鼠平均肺動脈壓、肺動脈收縮壓、右心室肥厚指數(shù)、肺動脈血管壁厚度顯著下降，三尖瓣收縮期位移顯著增加（圖3）。

圖3. 動物實驗結(jié)果。經(jīng)肺部給藥后（A）48 小時H₂S在血清和肺組織中濃度變化、（B）24和48小時載藥微球肺部沉積效果、（C, D）給藥14天后PAH相關(guān)指標變化、超聲心動圖和肺小動脈HE染色照片。

  最后，對ACS14 MSs治療PAH的分子機制進行了研究。結(jié)果表明，在人肺動脈內(nèi)皮細胞（HPAECs）中，ACS14 MSs通過抑制的NF-κB-Snail信號通路，部分逆轉(zhuǎn)了TGF-β1誘導EndMT，從而延緩了PAH的發(fā)生發(fā)展（圖4）。

圖4. ACS14 MSs通過抑制NF-κB-Snail信號通路影響HPAECs的EndMT。（A）ACS14 MSs預處理和TGF-β1刺激后EndMT相關(guān)蛋白和NF-κB-Snail信號通路蛋白的免疫印跡結(jié)果、（B）定量分析蛋白的相對表達水平。ACS14MSs預處理后細胞內(nèi)皮鈣黏蛋白（VE-cadherin）含量上升，平滑肌肌動蛋白（α-SMA）含量下降，表明EndMT進程得到部分逆轉(zhuǎn)。

  綜上所述，微流控技術(shù)構(gòu)建出的肺部給藥ACS14 MSs通過抑制NF-κB-Snail信號通路，部分逆轉(zhuǎn)EndMT過程和延緩了PAH的發(fā)生發(fā)展。隨著PAH治療藥物的不斷研發(fā)，通過肺部給藥的方式遞送載藥多孔微球成為治療PAH的一種新型方案。

  以上相關(guān)成果以“Microfluidic Fabrication of Inhalable Large Porous Microspheres Loaded with H₂S-releasing Aspirin Derivative for Pulmonary Arterial Hypertension Therapy”為題，近期在線發(fā)表于《Journal of Controlled Release》。上海交通大學2020屆碩士畢業(yè)生張卉和華僑大學2019屆碩士畢業(yè)生郝瀏智為論文共同第一作者，通訊作者為上海交通大學張繪莉教授和華僑大學陳愛政教授。該研究工作得到國家自然科學基金（81570037、81971734）、上海市科學技術(shù)委員會醫(yī)學引導類(西醫(yī))科技支撐項目（19411963300）及福建省生物材料科技創(chuàng)新團隊項目的資助。

  論文鏈接: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2020.11.060

作者簡介：

張繪莉：博士、主任醫(yī)師、碩士研究生導師、科室行政副主任

  現(xiàn)任上海醫(yī)學會心血管分會肺循環(huán)學組委員、中國醫(yī)師協(xié)會中西醫(yī)結(jié)合分會心臟康復專業(yè)委員、中國藥理學會抗炎免疫藥理專委會青年委員、上�？祻蛯W會重癥康復專委會委員。先后至美國Montefiore醫(yī)學中心和北京阜外心血管病醫(yī)院進修。以項目負責人的身份獲得多項省部級以上課題，其中包括國家自然科學基金項目、上海市科委浦江人才計劃項目和上海市自然科學基金等項目，發(fā)表各類中英文文章30余篇。主要擅長冠心病、高血壓、心衰、心律失常和肺動脈高壓等疾病的臨床診療。

陳愛政：博士、教授、博士生導師。

  入選國家百千萬人才工程、被授予“有突出貢獻中青年專家”榮譽稱號；獲福建省優(yōu)秀教師、廈門市優(yōu)秀教師、華僑大學學術(shù)英才等榮譽。目前擔任中國生物材料學會理事、中國生物材料學會復合材料分會秘書長、中國生物材料學會青年委員會委員、華僑大學生物材料與組織工程研究所所長、化工學院副院長、福建省生物材料科技創(chuàng)新團隊帶頭人、福建省生物材料化工博士生導師團隊帶頭人。主持國家自然科學基金海峽聯(lián)合重點項目、面上項目、國家重點研發(fā)計劃政府間/港澳臺合作重點專項等國家級課題8項。主要從事超臨界流體技術(shù)及生物材料與組織工程領(lǐng)域的研究，已在AM、AFM、Adv Sci、Small、JCR、CEJ、AHM、Biofabrication等期刊發(fā)表SCI收錄論文100余篇，獲授權(quán)國家發(fā)明專利10余項。

  課題組網(wǎng)頁：https://www.x-mol.com/groups/hqubiomat