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  血液供應(yīng)不足、過(guò)度炎癥和氧化應(yīng)激是缺血性疾病的主要誘因�，F(xiàn)有文獻(xiàn)通常利用基因轉(zhuǎn)染或重組蛋白策略，促進(jìn)缺血部位的血管生成，從而有效增加血流灌注。然而，過(guò)度炎癥和氧化應(yīng)激的微環(huán)境會(huì)減弱上述治療效果，也存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。為此，開(kāi)發(fā)一種聯(lián)合治療策略，加速血管化同時(shí)正�；毖h(huán)境，這能夠增強(qiáng)缺血治療效果。作為一種氣體信號(hào)分子，一氧化碳 (CO) 被證實(shí)具有多種生理作用，尤其是抗炎、抗氧化和刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)作用�；诖�，研究人員推測(cè)CO是一種有前景的缺血治療藥物。受此啟發(fā)，天津大學(xué)馮亞凱教授、郭錦棠教授和任相魁副教授首次將“控釋CO”策略應(yīng)用于嚴(yán)重肢體缺血治療。

  該工作通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附肽功能化的刺激響應(yīng)載體封裝 CO 釋放分子（CORM-401），制備出用于遞送CO的納米粒（PR@CORM）。其可響應(yīng)于缺血微環(huán)境中升高的ROS水平以控釋CO，結(jié)果表明其能夠有效正�；毖h(huán)境，但是促血管生成效果不太理想。因此，該工作將“CO療法”與“基因治療”巧妙結(jié)合，創(chuàng)新構(gòu)建出CORM-401和促血管生成基因pZNF580共遞送納米系統(tǒng)（PR@CORM@ZNF），以協(xié)同挽救嚴(yán)重肢體缺血。

  為了將CORM-401和pZNF580高效且有選擇性地遞送到血管內(nèi)皮細(xì)胞中，該工作將內(nèi)皮細(xì)胞靶向肽和細(xì)胞穿透肽(REDV-GG-TAT-GC)結(jié)合到POSS載體表面，進(jìn)行精準(zhǔn)化藥物/基因遞送。該載體可以通過(guò)親水-疏水相互作用自組裝形成核-殼納米粒，即為共遞送納米系統(tǒng)。其中，親水性REDV-GG-TAT-GC肽部分通過(guò)二硫鍵偶聯(lián)至疏水性POSS，這使得共遞送納米系統(tǒng)可對(duì)缺血性血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)充足的谷胱甘肽刺激響應(yīng)，從而斷裂二硫鍵，這有利于治療分子的有效釋放。

  細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氣體信號(hào)分子CO和 pZNF580可協(xié)同發(fā)揮作用，即PR@CORM@ZNF共遞送系統(tǒng)同時(shí)實(shí)現(xiàn)了微環(huán)境正常化和加速血管生成，在嚴(yán)重肢體缺血的治療中表現(xiàn)出突出優(yōu)勢(shì)。

通過(guò)蘇木精和伊紅（H&E）染色、anti-CD34 抗體和anti-CD68 抗體、anti-CD11b（綠色）和anti-CD206（紅色）抗體對(duì)缺血肌肉組織進(jìn)行組織學(xué)分析的代表性圖像（A），CD34陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量化的血管表面密度（B），CD68陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量化的炎癥細(xì)胞體積分?jǐn)?shù)（C），CD11b陽(yáng)性細(xì)胞密度（M1型巨噬細(xì)胞）（D）和CD206陽(yáng)性細(xì)胞密度（M2型巨噬細(xì)胞）（E）的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。

  此研究工作以標(biāo)題為“A “controlled CO release” and “pro-angiogenic gene” dually engineered stimulus-responsive nanoplatform for collaborative ischemia therapy” 發(fā)表于國(guó)際著名期刊《Chemical Engineering Journal》（即時(shí)IF：12.88），天津大學(xué)博士生王小宇和高彬分別為本文的第一作者和共同第一作者，該研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金（No. 51873149 and 51673145）和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（Grant No. 2016YFC1100300）的支持。

  原文鏈接 https://doi.org/10.1016/j.cej.2021.130430