血液供應不足、過度炎癥和氧化應激是缺血性疾病的主要誘因，F(xiàn)有文獻通常利用基因轉(zhuǎn)染或重組蛋白策略，促進缺血部位的血管生成，從而有效增加血流灌注。然而，過度炎癥和氧化應激的微環(huán)境會減弱上述治療效果，也存在較高的復發(fā)風險。為此，開發(fā)一種聯(lián)合治療策略，加速血管化同時正；毖h(huán)境，這能夠增強缺血治療效果。作為一種氣體信號分子，一氧化碳 (CO) 被證實具有多種生理作用，尤其是抗炎、抗氧化和刺激血管內(nèi)皮細胞生長作用；诖，研究人員推測CO是一種有前景的缺血治療藥物。受此啟發(fā)，天津大學馮亞凱教授、郭錦棠教授和任相魁副教授首次將“控釋CO”策略應用于嚴重肢體缺血治療。
該工作通過血管內(nèi)皮細胞粘附肽功能化的刺激響應載體封裝 CO 釋放分子（CORM-401），制備出用于遞送CO的納米粒（PR@CORM）。其可響應于缺血微環(huán)境中升高的ROS水平以控釋CO，結(jié)果表明其能夠有效正；毖h(huán)境，但是促血管生成效果不太理想。因此，該工作將“CO療法”與“基因治療”巧妙結(jié)合，創(chuàng)新構(gòu)建出CORM-401和促血管生成基因pZNF580共遞送納米系統(tǒng)（PR@CORM@ZNF），以協(xié)同挽救嚴重肢體缺血。
為了將CORM-401和pZNF580高效且有選擇性地遞送到血管內(nèi)皮細胞中，該工作將內(nèi)皮細胞靶向肽和細胞穿透肽(REDV-GG-TAT-GC)結(jié)合到POSS載體表面，進行精準化藥物/基因遞送。該載體可以通過親水-疏水相互作用自組裝形成核-殼納米粒，即為共遞送納米系統(tǒng)。其中，親水性REDV-GG-TAT-GC肽部分通過二硫鍵偶聯(lián)至疏水性POSS，這使得共遞送納米系統(tǒng)可對缺血性血管內(nèi)皮細胞內(nèi)充足的谷胱甘肽刺激響應，從而斷裂二硫鍵，這有利于治療分子的有效釋放。
細胞和動物實驗結(jié)果表明，氣體信號分子CO和 pZNF580可協(xié)同發(fā)揮作用，即PR@CORM@ZNF共遞送系統(tǒng)同時實現(xiàn)了微環(huán)境正常化和加速血管生成，在嚴重肢體缺血的治療中表現(xiàn)出突出優(yōu)勢。
通過蘇木精和伊紅（H&E）染色、anti-CD34 抗體和anti-CD68 抗體、anti-CD11b（綠色）和anti-CD206（紅色）抗體對缺血肌肉組織進行組織學分析的代表性圖像（A），CD34陽性細胞數(shù)量化的血管表面密度（B），CD68陽性細胞數(shù)量化的炎癥細胞體積分數(shù)（C），CD11b陽性細胞密度（M1型巨噬細胞）（D）和CD206陽性細胞密度（M2型巨噬細胞）（E）的統(tǒng)計結(jié)果。
此研究工作以標題為“A “controlled CO release” and “pro-angiogenic gene” dually engineered stimulus-responsive nanoplatform for collaborative ischemia therapy” 發(fā)表于國際著名期刊《Chemical Engineering Journal》（即時IF：12.88），天津大學博士生王小宇和高彬分別為本文的第一作者和共同第一作者，該研究受到國家自然科學基金（No. 51873149 and 51673145）和國家重點研發(fā)計劃（Grant No. 2016YFC1100300）的支持。
原文鏈接 https://doi.org/10.1016/j.cej.2021.130430
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