可收縮和可膨脹（生物）材料具有使得尺寸/形狀變化的獨特特性，因此在（生物）制造領(lǐng)域，尤其是精細結(jié)構(gòu)的構(gòu)建方面具有強大潛力，為其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用提供了更多的可能。近期，來自哈佛醫(yī)學(xué)院的Y. Shrike Zhang團隊受邀在Advanced Healthcare Materials雜志即將出版的10周年？习l(fā)表了題為“Engineering (Bio)Materials through Shrinkage and Expansion”的綜述文章。該綜述總結(jié)了可收縮和可膨脹的（生物）材料的響應(yīng)機制，并詳細闡述了兩類材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進展及其相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。
代表性的收縮/膨脹機制
研究人員首先從材料學(xué)的角度總結(jié)了可膨脹和可收縮材料的最具代表性的響應(yīng)機制，包括由于pH響應(yīng)、溫度響應(yīng)、溶脹、靜電相互作用、納米顆；蚝蠼宦(lián)引起的尺寸/形狀變化的方法。圖1總結(jié)了這些方法和一些具有代表性的應(yīng)用研究。
圖1. （生物）材料的收縮和膨脹策略及相關(guān)應(yīng)用
可收縮材料的應(yīng)用
1. 可收縮材料應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)及組織或疾病建模
作者團隊報道了利用基于陰離子水凝膠甲基丙烯酸化透明質(zhì)酸 (HAMA)的生物墨水進行3D打印，打印后浸入2.0% (w/v)的殼聚糖溶液中24小時。該過程使得水凝膠的高度和直徑縮小了約61%，體積縮小了21%。犧牲打印構(gòu)建的血管結(jié)構(gòu)中顯示，在相同的收縮條件下，制造的微通道從39 μm收縮到10 μm，該尺寸接近單毛細血管的尺寸。
圖2. 可收縮材料用于微小血管結(jié)構(gòu)的制造
2. 利用可收縮材料進行體外診斷的研究
有研究利用3D打印制造出光子晶體結(jié)構(gòu)，能夠通過光學(xué)干涉效應(yīng)反射顏色，并引入了收縮的方法，通過控制加熱時間來精確微觀結(jié)構(gòu)從而控制反射顏色。結(jié)果顯示收縮后晶格常數(shù)小至280 nm，可與蝴蝶翅膀尺度中最精細的周期性相媲美，并且比機器能到達的尺度小兩倍。這些發(fā)現(xiàn)確定了使用3D打印與標準方法同時達到超高分辨率的可能性。進一步的研究中利用收縮著色的方法成功制造出具有微觀復(fù)雜構(gòu)造的3D結(jié)構(gòu)。打印的埃菲爾鐵塔其高度可小至39 μm，從而能夠精確控制輸出光的波長和偏振，成功克服了打印中微觀尺度分辨率不足的限制。
圖3. 可收縮材料應(yīng)用于診斷
3. 基于可收縮材料的微、納加工技術(shù)
Boyden及其同事建立了一種新型3D納米制造方法，稱為ImpFab，通過該策略實現(xiàn)了納米級的 3D結(jié)構(gòu)制造。他們利用聚丙烯酸酯/聚丙烯酰胺作為支架材料，可以通過酸或二價陽離子誘導(dǎo)的收縮將其縮小到納米級尺寸。由于熒光素光漂白產(chǎn)生的自由基反應(yīng)，活化的熒光素分子與水凝膠內(nèi)的活性丙烯酸酯基團交聯(lián)。在 ImpFab中，攜帶 DNA、蛋白質(zhì)、小分子或納米粒子的熒光分子通過雙光子光刻沉積到水凝膠基質(zhì)中，收縮獲得功能性 3D 納米結(jié)構(gòu)，其線性尺寸可縮小至原本的10倍。
圖4. 基于可收縮材料的納米加工技術(shù)
4. 4D打印與可收縮材料
Lewis課題組的研究開發(fā)了一種多材料 4D打印平臺，用于創(chuàng)建彎曲的幾何形狀。該打印中使用的墨水由聚二甲基硅氧烷（PDMS）、玻璃短纖維和氣相二氧化硅組成。其中PDMS作為基礎(chǔ)彈性體實現(xiàn)各層之間的粘合，同時加入短玻璃纖維來降低熱膨脹性，并且添加氣相二氧化硅以促進墨水的流變性能。研究通過調(diào)節(jié)交聯(lián)密度來調(diào)節(jié)墨水的熱膨脹系數(shù)，從而精確控制形變。
圖5. 基于多材料收縮控制的 4D 打印
可膨脹材料的應(yīng)用
1. 可膨脹材料應(yīng)用于組織和組織模型工程
作者團隊最近的一項研究利用膨脹的方式將微通道嵌入紙裝置中。研究首先使用基質(zhì)輔助 3D打印制造了一個可灌注的微通道結(jié)構(gòu)，其周圍環(huán)繞著密實的細菌纖維素納米纖維。利用精確控制不同濃度和浸泡時間的NaBH4的氣體發(fā)泡策略達到精確控制氣體發(fā)泡的目的，使得周圍多孔結(jié)構(gòu)可以調(diào)節(jié)，同時保持了微通道的完整性。細胞實驗結(jié)果表明該方法能夠為細胞浸潤和相互作用提供更大的空間。這項研究建立了一個有效的制備血管化組織模型的策略，并在臨床前藥物篩選中展示了巨大的應(yīng)用潛力。
圖6. 犧牲打印紙裝置的制作和膨脹過程
2. 可膨脹材料在藥物遞送中的應(yīng)用
Wu及其同事開發(fā)了一種固定有量子點的混合水凝膠，由殼聚糖-聚甲基丙烯酸組成。該水凝膠在不同的 pH 值下表現(xiàn)出特異性的膨脹性能。這種膨脹現(xiàn)象歸因于內(nèi)部滲透壓引起的靜電排斥的重新分布。這種混合納米凝膠的相體積轉(zhuǎn)變行為能夠影響帶電負載劑以不同的 pH值釋放到周圍環(huán)境中。同時替莫唑胺作為一種優(yōu)良的抗腫瘤藥物，在腫瘤部位的酸性條件下比在自然環(huán)境中釋放得更快。因此，該遞送系統(tǒng)表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤功效，孵育24小時后黑色素瘤細胞的存活率降低了70%以上。此外，錨定在水凝膠鏈上的負載量子點提供了對腫瘤細胞進行生物成像的可能，能夠作為細胞診斷的成功的標志。
圖7. 可膨脹材料在藥物遞送中的應(yīng)用
3. 基于可膨脹材料的成像技術(shù)
與 ImpFab過程相反，Boydon課題組利用可膨脹聚合物從物理上擴展細胞和組織結(jié)構(gòu)，利于細胞和組織的成像，該過程被稱為膨脹顯微鏡 (ExM)。具體的操作分為標記、凝膠化、消化、膨脹和顯微成像。研究結(jié)果表明，水凝膠在水中膨脹后能達到4.5倍的線性膨脹。基于最初的ExM方法，還提出了一系列相關(guān)的膨脹水凝膠在成像中的應(yīng)用。例如，蛋白質(zhì)保留ExM（proExM）將蛋白質(zhì)錨定到可溶脹聚合物上進行膨脹成像。以及將膨脹顯微鏡應(yīng)用在原位RNA成像中（ExFISH）等。
圖8. 膨脹成像技術(shù)
4.可膨脹材料在4D打印中的應(yīng)用
受到植物系統(tǒng)的啟發(fā)和基于水凝膠溶脹的特性，Lewis課題組探索了打印模擬植物細胞壁的含有纖維素原纖維的水凝膠墨水的可能性。該研究中的墨水由 N, N-二甲基丙烯酰胺、納米原纖化纖維素、納米粘土、葡萄糖氧化酶、葡萄糖和光引發(fā)劑組成。打印結(jié)構(gòu)的膨脹可以通過調(diào)節(jié)纖維素原纖維的方向控制，即當嵌入同向排列的原纖維時膨脹增加。
圖9. 可膨脹材料在4D打印中的應(yīng)用
總的來講，可收縮和可膨脹（生物）材料具有使得尺寸/形狀變化的獨特特性，因此在（生物）制造領(lǐng)域，尤其是精細結(jié)構(gòu)的構(gòu)建方面具有強大潛力，為其在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用提供了更多的可能。針對于未來的研究前景，使用不同（生物）制造技術(shù)加工的可收縮和可膨脹（生物）材料可能會為開發(fā)用于細胞或藥物輸送的原位組織植入物以及便攜式超靈敏診斷設(shè)備開辟新的可能性。
該綜述內(nèi)容發(fā)表在Advanced Healthcare Materials（2021: 2100380）上。論文的第一作者為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后王冕博士，該綜述的共同作者還包括哈佛醫(yī)學(xué)院李婉露博士、唐國勝博士、Carlos E. Garciamendez-Mijares, 本文通訊作者為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.202100380
- 基于柔性導(dǎo)電纖維的可收縮電路 2015-08-12
- 武漢大學(xué)施曉文教授、鐘自彪副教授、葉啟發(fā)教授團隊 AFM：環(huán)境干燥的快速膨脹殼聚糖海綿用于不可壓迫傷口出血控制和原位組織再生 2023-03-30
- 武漢輕工大學(xué)朱鏈/未本美、湖北工程學(xué)院汪海波 Polym. Rev.: 膠原生物材料的最新進展 - 從提取、交聯(lián)到組織再生 2025-03-21
- 西南大學(xué)李楠楠課題組 Nat. Commun.: 發(fā)現(xiàn)一種聚合水凝膠 - 幫助有益菌促進植物生長并適應(yīng)酸性土壤 2025-02-21
- 浙大王征科課題組《Adv. Sci.》綜述：生物材料在角膜再生中的應(yīng)用 2025-01-02
