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  廣泛應(yīng)用于瓣膜置換手術(shù)的生物瓣膜，其使用壽命受到炎癥、鈣化反應(yīng)，尤其是凝血反應(yīng)和內(nèi)皮化困難的限制�？鼓痛賰�(nèi)皮化改性是提高生物瓣膜長(zhǎng)效性的有效策略，然而由于瓣膜周圍微環(huán)境的復(fù)雜性，單一目的的表面改性策略難以滿足生物瓣膜的功能需要。此外，單一的抗凝改性可能造成內(nèi)皮化延遲而單一的促內(nèi)皮策略也可能引起蛋白吸附和血栓形成。瓣膜植入體內(nèi)后，凝血與炎癥反應(yīng)及細(xì)胞的遷移增殖等宿主反應(yīng)具有時(shí)間尺度上的順序性。初期蛋白質(zhì)的異常吸附會(huì)促進(jìn)炎癥和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并導(dǎo)致功能涂層失效。因此，基于宿主應(yīng)答的順序性前提，將抗凝血和促內(nèi)皮化功能有機(jī)結(jié)合，是瓣膜改性中亟需解決的問(wèn)題。

  本工作中，王云兵教授團(tuán)隊(duì)提出一種結(jié)合長(zhǎng)效抗凝和增強(qiáng)促內(nèi)皮功能的模塊化多功能表面改性策略，改性涂層具有前期抗凝抗粘附、中后期抗凝促內(nèi)皮的階段性功能，從而匹配宿主反應(yīng)進(jìn)程。其中，負(fù)載抗凝藥利伐沙班的納米凝膠和可脫落的聚乙二醇作為主要功能模塊，這兩種抗凝血策略通過(guò)葡萄糖氧化酶連接。在葡萄糖氧化酶催化體內(nèi)葡萄糖氧化的過(guò)程中，會(huì)產(chǎn)生過(guò)氧化氫和局部的酸性環(huán)境。產(chǎn)生的過(guò)氧化氫能夠刺激納米凝膠釋放抗凝藥物，從而實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效的抗凝功能。同時(shí)，通過(guò)pH敏感鍵附著在涂層表面的聚乙二醇，在材料/血液接觸的初始階段，通過(guò)抵抗血清蛋白和血小板的粘附來(lái)防止血栓形成。隨后，抗粘附的聚乙二醇在局部弱酸性環(huán)境下逐漸脫落，實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)的細(xì)胞親和力。這種順應(yīng)宿主反應(yīng)的多功能改性策略有效提高了生物瓣膜的長(zhǎng)期抗凝血性能和促內(nèi)皮化能力，進(jìn)而改善了瓣膜的組織親和力，降低了鈣化和炎癥反應(yīng)。其實(shí)現(xiàn)的植入后材料和組織之間的反應(yīng)順序匹配的潛力，為心血管植入材料的表面改性提供了一種新的功能整合思路。

圖1.葡萄糖觸發(fā)的具有長(zhǎng)期抗血栓性和增強(qiáng)內(nèi)皮化作用的多功能涂層的制備過(guò)程和功能模型。

圖2. 在改性瓣膜上培養(yǎng)1天和3天后的內(nèi)皮細(xì)胞的(A) 熒光圖像，(B) 細(xì)胞存活率，(C)細(xì)胞數(shù)量。在改性瓣膜上培養(yǎng)1天和3天后的平滑肌細(xì)胞的 (D) 熒光圖像，(E) 細(xì)胞活力和(F)細(xì)胞數(shù)量。

圖3. 生物瓣膜的體外動(dòng)靜脈分流實(shí)驗(yàn)結(jié)果。(A) 兔子動(dòng)靜脈分流模型的示意圖。暴露在血流一小時(shí)后的生物瓣膜表面的(B)SEM圖像和(C)血栓重量。浸泡在葡萄糖溶液中7天和14天后的生物瓣膜，在體外動(dòng)靜脈分流實(shí)驗(yàn)后表面的(D) SEM圖像和(E)血栓重量。

  以上相關(guān)成果發(fā)表在Biomaterials (2021, 275, 120981)上。論文的第一作者為四川大學(xué)國(guó)家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心/生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院博士研究生王雅楠，通訊作者為中心主任/學(xué)院學(xué)術(shù)院長(zhǎng)王云兵教授和羅日方副研究員。王云兵教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于心血管疾病治療的生物材料及器械應(yīng)用前沿研究，立足于心血管醫(yī)療器械的臨床需求，以新型生物材料研發(fā)為基礎(chǔ)，與企業(yè)及醫(yī)院合作，形成了材料研發(fā)-產(chǎn)品開(kāi)發(fā)-臨床驗(yàn)證全鏈條研發(fā)機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了一系列心血管創(chuàng)新器械的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。

  論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961221003379?via%3Dihub

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