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  幾千年來(lái)人們就熟知，土可以對(duì)傷口止血。然而，為什么土?xí)寡�，相關(guān)的止血機(jī)理是什么？哪種土的止血效果最好，其安全性又如何，現(xiàn)代的高新技術(shù)能否揭示其中的奧秘。此外，沸石止血效果好，但是其止血過(guò)程放熱問(wèn)題一直難以克服，為什么美國(guó)軍方采用高嶺土止血紗布用于戰(zhàn)場(chǎng)緊急止血？有沒(méi)有性能更高，止血效果更好，更加生物安全和價(jià)格低廉的止血粘土材料？

  近日，暨南大學(xué)化學(xué)與材料學(xué)院劉明賢教授團(tuán)隊(duì)與藥學(xué)院何蓉蓉教授團(tuán)隊(duì)合作，在《Chemical Engineering Journal》上發(fā)表了題為“Systematic Studies on Blood Coagulation Mechanisms of Halloysite Nanotubes-Coated PET Dressing as Superior Topical Hemostatic Agent”的研究論文。首次系統(tǒng)闡明了一種管狀納米粘土埃洛石的止血機(jī)制，并開(kāi)發(fā)了HNTs涂覆的促凝血聚酯纖維敷料，制備出的納米創(chuàng)可貼可用于體內(nèi)外高效出血控制。

  埃洛石（Halloysite nanotubes，HNTs）可以作為一種礦物藥，幾千年來(lái)，其優(yōu)異的止血性能和體內(nèi)安全性已經(jīng)經(jīng)過(guò)臨床病例使用驗(yàn)證。然而，在科學(xué)上， HNTs礦物材料的凝血機(jī)制并未完全闡明，如何根據(jù)其獨(dú)特性能發(fā)展其實(shí)際應(yīng)用也有待發(fā)現(xiàn)。無(wú)機(jī)類(lèi)止血材料，特別是硅鋁酸鹽止血?jiǎng)┤绶惺�、高嶺土和蒙脫石，因其高效、可操作性、成本效益和最小的組織反應(yīng)性而廣受歡迎。例如，作戰(zhàn)紗布（Combat Gauze，Z-Medica），是一種高嶺土浸漬紗布，是美國(guó)戰(zhàn)傷救護(hù)委員會(huì)(Committee on Tactical Combat Casualty Care）推薦的美軍的緊急止血產(chǎn)品。HNTs與高嶺土具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，但具有獨(dú)特的中空管狀結(jié)構(gòu)和高長(zhǎng)徑比。過(guò)去研究表明，HNTs摻雜高分子可以增強(qiáng)材料的止血能力。例如，本工作研究者早期工作表明， HNTs-殼聚糖復(fù)合海綿具有顯著增強(qiáng)的凝血能力(RSC Advances, 2014,4(45): 23540-23553)。Udangawa等發(fā)現(xiàn) HNTs 的平均血漿凝固時(shí)間為55s，較高嶺土更快(ACS applied materials & interfaces, 2019, 11(17): 15447-15456)。然而，HNTs止血性能與其結(jié)構(gòu)/化學(xué)成分之間的關(guān)系仍尚未闡明。

  研究發(fā)現(xiàn)，HNTs的促凝血能力介于沸石和蒙脫土之間，約為高嶺土的2.3倍。且具有濃度依賴性。這首先是由于HNTs的超親水性和強(qiáng)吸水率，快速濃縮血液成分引發(fā)凝血。此外，研究人員也發(fā)現(xiàn)HNTs的吸水率接近沸石的吸收率（約其自身體積的80%），明顯高于蒙脫土和高嶺土。

圖1. HNTs的結(jié)構(gòu)表征，促凝血能力以及血液濃縮效果。

  血液接觸帶負(fù)電荷的表面通常會(huì)激活內(nèi)在凝血途徑，這也稱(chēng)為“玻璃效應(yīng)”。本文研究人員發(fā)現(xiàn)HNTs可激活內(nèi)源性凝血，且效率明顯高于高嶺土。結(jié)合HNTs在幾種粘土止血材料中具有最強(qiáng)的負(fù)電荷性，Zeta電位約為-51.6 ± 1.6 mV，這有利于內(nèi)源性凝血級(jí)聯(lián)的強(qiáng)烈觸發(fā)。此外，HNTs顯著誘導(dǎo)血小板活化與聚集，并與血小板相互作用形成初級(jí)凝塊。替羅非班（血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑）介導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)解釋了血小板和 HNTs之間的界面相互作用是GPIIb/IIIa受體途徑依賴的。

圖2. HNTs的內(nèi)源性凝血途徑激活和血小板相互作用。

  無(wú)機(jī)止血材料涂覆的合成纖維敷料具有易清創(chuàng)、柔韌、便攜、安全、保質(zhì)期長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)。聚酯纖維PET敷料是常用的商業(yè)敷料纖維基材，研究者開(kāi)發(fā)了浸涂法HNTs-PET敷料。棒狀HNTs緊密且均勻地分布在PET纖維之間的結(jié)合界面，表明HNTs與纖維的緊密結(jié)合，并且均勻分散的HNTs不會(huì)導(dǎo)致纖維-纖維粘附。HNTs的負(fù)載量約為21％，這兼顧了優(yōu)良的分散性與促凝血的高效性。

圖3. HNTs-PET的制備方法與表征。

圖4. HNTs-PET 的體外止血性能測(cè)試。

  體外凝血試驗(yàn)顯示了HNTs涂層顯著加速了凝血進(jìn)程，減少了體外血管模型的失血量。大鼠重度肝損傷，及股動(dòng)靜脈大出血損傷模型結(jié)果表明，HNTs涂層縮短了止血時(shí)間，并大大降低了失血量，且止血過(guò)程不伴隨傷口的局部溫升。

圖5. HNTs-PET在大鼠肝臟和股動(dòng)靜脈損傷模型的出血控制。

  此外，表皮損傷出血模型顯示，HNTs-PET敷料顯著減少了流血量，促進(jìn)傷口快速閉合，且剝離力測(cè)試顯示出HNTs-PET更低的傷口黏附，從而避免了敷料更換時(shí)的二次損傷。研究發(fā)現(xiàn)，HNTs-PET創(chuàng)面敷料是無(wú)細(xì)胞毒性的，且具有低溶血率。同時(shí)，大鼠模型皮膚刺激試驗(yàn)表明，24小時(shí)的皮膚接觸未觀察到明顯的皮膚刺激，如紅斑、瘙癢或腫脹。皮膚切片的 H&E染色也未發(fā)現(xiàn)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，證明HNTs涂覆具有較高安全性。

圖6. HNTs-PET在大鼠背部皮膚損傷模型中的體內(nèi)止血能力。

  納米粘土HNTs作為一種新型粘土止血材料，具有多重引發(fā)的促凝血性能：(i) HNTs的超親水性和獨(dú)特的納米管狀結(jié)構(gòu)，使其具有強(qiáng)吸水能力，從而快速濃縮血液；(ii) 表面豐富的負(fù)電荷觸發(fā)內(nèi)源性凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)；(iii) 激活血小板并與血小板聚集形成凝塊�；谝陨希髡咄ㄟ^(guò)浸漬法制備了HNTs涂覆的聚酯纖維敷料（HNTs-PET）。HNTs涂層使敷料能夠抵抗肝臟和股動(dòng)靜脈大量出血，以及表皮損傷出血。此外，HNTs-PET敷料的高促凝血性能不伴隨放熱和皮膚粘連，并具有高生物相容性�？傊@項(xiàng)工作通過(guò)探究HNTs與血液成分之間的相互作用，首次系統(tǒng)闡明了HNTs的止血機(jī)制，制備的HNTs涂層納米創(chuàng)可貼和高性能止血敷料可用于戰(zhàn)時(shí)大量出血控制及日常生活止血。

圖7. HNTs-PET敷料的止血機(jī)制示意圖。

  該文章第一作者是暨南大學(xué)化學(xué)與材料學(xué)院博士生馮悅，通訊作者為暨南大學(xué)化學(xué)與材料學(xué)院劉明賢教授和暨南大學(xué)藥學(xué)院何蓉蓉教授。

  論文鏈接：http://6852647.s21i.faiusr.com/61/ABUIABA9GAAg0eS7iQYogZCctAQ.pdf