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  由冠狀動(dòng)脈閉塞引起的急性心肌梗死 (MI)在全球具有較高的發(fā)病率和死亡率。MI發(fā)生后，梗死區(qū)微環(huán)境發(fā)生嚴(yán)重變化，如血供不足、活性氧（ROS）過量產(chǎn)生、缺氧等。將載有治療性細(xì)胞的水凝膠注射到梗塞區(qū)域已顯示出治療 MI的潛力，但注入梗死區(qū)域的細(xì)胞總是面臨惡劣的微環(huán)境（例如高氧化應(yīng)激、缺氧、免疫系統(tǒng)攻擊），進(jìn)一步削弱了細(xì)胞植入后的存活能力和生物功能。這使得負(fù)載細(xì)胞的可注射水凝膠無法達(dá)到預(yù)期的治療效果。因此，改善心肌梗死后梗死區(qū)的微環(huán)境并且提高外源性干細(xì)胞的存活性成為一種重要的治療策略。

  近日，天津大學(xué)劉文廣教授團(tuán)隊(duì)制備合成了酪胺修飾的透明質(zhì)酸（HA-Tyr）并與傳統(tǒng)中藥葛根素（PUE）反應(yīng)，通過過氧化氫和辣根過氧化物酶（HRP）介導(dǎo)的酚間交聯(lián)形成可注射水凝膠，這種水凝膠能夠清除ROS，從而緩解梗塞區(qū)域的氧化應(yīng)激。此外HRP可以催化H₂O₂分解產(chǎn)生氧氣，緩解MI受損部位的缺氧微環(huán)境。此外，通過聚兩性離子微凝膠包覆MSCs，不僅能夠保持MSCs的高存活率，還能夠保持干細(xì)胞的干性和促進(jìn)旁分泌效應(yīng)。這有利于解決干細(xì)胞注射到心梗區(qū)域后存活率低的問題，同時(shí)提高擴(kuò)大干細(xì)胞用于心肌梗死的治療效果（圖1）。

Fig. 1. Schematic illustration of the preparation of an injectable HA-Tyr-PUE hydrogel encapsulating rBMSCs-laden PCB-PEG microgels, which can modulate microenvironment, maintain of stemness of rBMSCs and increase paracrine effect on treatment of MI. 

  實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，可注射水凝膠HA-Tyr-PUE具有適宜的凝膠時(shí)間以方便注射操作，另外水凝膠能夠清除DPPH自由基和羥基自由基，從而顯示出清除活性氧的能力。心肌梗死后缺氧問題可以通過氧氣釋放系統(tǒng)來解決，H₂O₂ 在HRP的催化下僅產(chǎn)生氧氣和水。

  將可注射水凝膠HA-Tyr-PUE作為載體與負(fù)載rBMSCs的PCB-PEG微凝膠混合，即HA-Tyr-PUE@rBMSCs@microgels注射到 MI 后的大鼠心肌梗死區(qū)，由于該凝膠體系對(duì)梗死區(qū)微環(huán)境的調(diào)節(jié)和干細(xì)胞旁分泌作用，纖維化減少，心室壁厚度增加，新生血管形成能力提高，顯著恢復(fù)了心臟功能和心室結(jié)構(gòu)（圖2）。這種裝載維持干性的rBMSCs@microgels和具有ROS清除能力的中草藥交聯(lián)生物大分子水凝膠，可以擴(kuò)展到設(shè)計(jì)不同的自適應(yīng)治療載體以促進(jìn)組織再生和功能恢復(fù)。

Fig. 2. Fluorescent images (a) and quantitative analysis (d) of Tunel positive cells at the infarcted area in various groups. Representative immunofluorescent images and quantitative analysis of CD68 (red, b and e) and CD206 (red, c and f) for the characterization of inflammation in vivo. Cardiac function parameters of different groups, g) EF, h) FS, i) EDV, and j) ESV at 28 days post-surgery. k) Representative M-mode images by echocardiography. Assessment of heart reconstruction of each group at 28-day post-surgery. l) Representative microscopic images of myocardial sections stained with Masson’s trichrome. m-n) Statistical analysis of LV wall thickness and fibrosis area. 

  目前上述工作已發(fā)表在《Nano Today》上，論文第一作者為天津大學(xué)材料學(xué)院博士生劉洋，通訊作者為天津大學(xué)材料學(xué)院劉文廣教授。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101306