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  實(shí)體腫瘤內(nèi)因有限的血管分布、致密的細(xì)胞外基質(zhì)以及弱酸性環(huán)境等不利因素，導(dǎo)致抗腫瘤藥物在瘤內(nèi)的富集和滯留效率低下。納米載體能顯著增強(qiáng)抗腫瘤藥物的溶解性和血液循環(huán)時(shí)間，以及具有改善藥物體內(nèi)分布等優(yōu)勢(shì)。然而，據(jù)統(tǒng)計(jì)僅有0.7%左右的納米藥物能被有效遞送至腫瘤部位，雖然在降低藥物毒副作用等方面得到了改良，但如何大幅度提高納米藥物在腫瘤病灶的富集和滯留仍然面臨挑戰(zhàn)。

  與藥物分子和納米顆粒不同，細(xì)菌可以活躍地游離血管系統(tǒng)并深入腫瘤組織深處，并且能借助腫瘤組織的乏氧區(qū)域以及免疫抑制環(huán)境長(zhǎng)期定植于腫瘤內(nèi)部。因此，細(xì)菌為瘤內(nèi)藥物遞送及滯留提供了機(jī)遇。基于此，上海交通大學(xué)劉盡堯團(tuán)隊(duì)報(bào)道了基于工程菌的實(shí)體瘤內(nèi)聯(lián)合藥物的時(shí)空可控分布，可重編程免疫抑制微環(huán)境以優(yōu)化抗腫瘤功效。

  研究人員通過(guò)聯(lián)合基因工程和高分子化學(xué)手段，同時(shí)對(duì)細(xì)菌內(nèi)外進(jìn)行修飾，使細(xì)菌胞內(nèi)負(fù)載光熱黑色素分子的同時(shí)表面通過(guò)多巴胺原位聚合錨定免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1抗體。由于能夠充分定植于缺氧的瘤內(nèi)環(huán)境中，細(xì)菌在離體腫瘤組織和小鼠在體腫瘤內(nèi)均實(shí)現(xiàn)了光熱試劑和 PD-1 抗體均勻且持久的分布。值得一提的是，黑色素的時(shí)空可控分布提供了較長(zhǎng)的治療窗口期，可通過(guò)激光輻照重復(fù)產(chǎn)生適度且均勻的熱量，以誘導(dǎo)強(qiáng)有力的熱觸發(fā)抗腫瘤免疫。與瘤內(nèi)分布均勻且滯留持久的PD-1抗體相結(jié)合，雙重修飾的細(xì)菌可實(shí)現(xiàn)雙重免疫激活效應(yīng)，協(xié)同重編程腫瘤免疫微環(huán)境。研究人員在小鼠皮下和原位乳腺癌模型中證明了這種方法的治療潛力，在抑制腫瘤生長(zhǎng)和延長(zhǎng)存活期方面均具有顯著優(yōu)勢(shì)。該工作揭示了治療藥物如何以時(shí)空可控的方式分布于腫瘤中，并提出了雙重修飾細(xì)菌在腫瘤聯(lián)合治療中的應(yīng)用策略。

  上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究院博士后王露，助理研究員曹湞萍為該論文共同第一作者，劉盡堯研究員為通訊作者。該工作得到第十四批國(guó)家海外高層次人才引進(jìn)青年項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題、國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目等支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202106669