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  傷口難愈合是糖尿病患者常見(jiàn)并發(fā)癥，常導(dǎo)致殘疾。由于耐藥菌株的出現(xiàn)、生物膜的形成以及傷口處局部缺氧，使得促進(jìn)糖尿病患者感染傷口的愈合成為一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。群體感應(yīng)（quorum sensing, QS）是指微生物群體在其生長(zhǎng)過(guò)程中，由于群體密度的增加，導(dǎo)致其生理和生化特性的變化，顯示出少量菌體或單個(gè)菌體所不具備的特征如生物膜形成，耐藥性出現(xiàn)等。利用QS機(jī)制微生物能夠在復(fù)雜的環(huán)境中更好地存活下來(lái)。因此，抑制細(xì)菌的QS系統(tǒng)可能會(huì)成為一種高效的非抗生素方法來(lái)治療耐藥菌感染的傷口。

  小檗堿（Berberine, BBR）已被用于治療耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus epidermidis, MRSA）。最近的研究表明，BBR還可以通過(guò)抑制QS系統(tǒng)抑制生物膜的形成和降低毒力因子的表達(dá)。但由于其在組織中滯留時(shí)間短，體內(nèi)抗菌能力弱，限制了其臨床應(yīng)用。針對(duì)以上問(wèn)題，近期，浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院周民研究員課題組、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院徐峰教授課題組和新加坡國(guó)立大學(xué)陳小元教授課題組聯(lián)合在國(guó)際知名期刊《Nano Today》上發(fā)表文章“Microalgae-Based Bioactive Hydrogel Loaded with Quorum Sensing Inhibitor Promotes Infected Wound Healing”（IF: 20.722）。

圖1：微藻凝膠可通過(guò)調(diào)節(jié)傷口乏氧環(huán)境和抑制菌群群體感應(yīng)促進(jìn)感染性耐藥菌感染性傷口愈合

  該研究中，BBR和天然活性微藻：螺旋藻（Spirulina platensis，SP）被共同裝載到水凝膠基質(zhì)中以形成多功能生物活性水凝膠系統(tǒng)(BBR@SP凝膠）。水凝膠中螺旋藻通過(guò)光合作用產(chǎn)生大量氧氣，可以調(diào)節(jié)MRSA生物膜中缺氧環(huán)境，提高生物膜中細(xì)菌對(duì)BBR的敏感性。該水凝膠在650 nm激光照射下可通過(guò)光動(dòng)力效應(yīng)快速產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species, ROS）并持續(xù)釋放BBR，從而提高BBR生物利用度并發(fā)揮BBR和ROS協(xié)同殺菌作用。其中，BBR可以破壞細(xì)菌膜，使ROS更容易穿透并通過(guò)破壞脂質(zhì)和DNA進(jìn)一步殺死細(xì)菌。BBR@SP凝膠可以下調(diào)QS相關(guān)的基因和群體感應(yīng)調(diào)控的毒力因子相關(guān)基因，從而影響MRSA生物膜的形成并降低其毒力因子表達(dá)。在糖尿病小鼠MRSA感染性傷口模型中，BBR@SP水凝膠不但可以發(fā)揮高效殺菌作用，下調(diào)炎癥因子的表達(dá)，而且在650nm激光照射下釋放的氧氣可以減輕傷口局部缺氧環(huán)境，促進(jìn)血管生成、細(xì)胞再生和遷移，最終加速傷口的愈合。本課題設(shè)計(jì)的BBR@SP水凝膠生物安全性高、成本低、合成簡(jiǎn)易快速，具有較大的臨床轉(zhuǎn)化潛力，是一種用來(lái)治療糖尿病患者M(jìn)RSA感染性傷口的有效技術(shù)手段。

  浙江大學(xué)碩士生胡惠群，博士生何健為該論文的共同第一作者。浙江大學(xué)周民研究員、新加坡國(guó)立大學(xué)陳小元教授、浙二醫(yī)院徐峰教授為論文的共同通訊作者。上述研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目基金、現(xiàn)代光學(xué)儀器國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等基金項(xiàng)目的大力支持。

  周民團(tuán)隊(duì)近年來(lái)率先在微藻活性生物材料生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用方向開(kāi)展系列工作。前期，周民團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了新型口服螺旋藻藥物遞送策略用于腸道疾病治療研究（Sci. Adv. 2021, 7, abi9265）,工程化修飾活性微藻腫瘤乏氧調(diào)節(jié)及聯(lián)合治療研究（Sci. Adv. 2020, 6, aba5996; ACS. Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 44541; Theranostics 2021, 11, 3580; View 2021, 2, 20200189）; 磁性螺旋藻微納機(jī)器人（Adv. Funct. Mater. 2020, 30, 1910395）; 螺旋藻抗腫瘤藥物肺轉(zhuǎn)移腫瘤靶向遞送（Small 2020, 16, 2000819）；螺旋藻抗感染凝膠（Adv. Therapeutics. 2020, 4, 2000107）等系列研究，并取得了一系列開(kāi)創(chuàng)性的進(jìn)展。該團(tuán)隊(duì)正在開(kāi)展微藻藥物的大動(dòng)物模型藥理和毒理學(xué)系統(tǒng)研究，推動(dòng)其臨床轉(zhuǎn)化。

  周民團(tuán)隊(duì)近年來(lái)同樣在細(xì)菌感染性疾病診斷和治療領(lǐng)域持續(xù)開(kāi)展工作，發(fā)表了一系列相關(guān)研究論文并推動(dòng)其臨床轉(zhuǎn)化（ACS Nano 15, 10, 16625; ACS Nano 2020, 14, 3299; Biomaterials 2020, 234, 119763; Bioact. Mater. 2021, 6, 3812; ACS Applied Bio Materials, 2021, 4, 3729; Theranostics 2020, 10, 8541; ACS Appl. Mater. Interfaces 2019, 11, 3809; ACS Appl. Mater. Interfaces 2018 , 10, 193）。其中自主研發(fā)的眼用凝膠項(xiàng)目已獲得臨床倫理批準(zhǔn)，正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

圖2：角膜炎感染患者開(kāi)展納米凝膠治療

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101368