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南開史林啟、天工大馬飛賀《Small Methods》：Holdase/Foldase模擬納米分子伴侶改善基于抗體的癌癥免疫療法
2022-10-19  來源：高分子科技

  基于單克隆抗體（mAbs）的癌癥免疫療法，包括免疫檢查點阻斷（ICB）和免疫刺激療法，是一種強大的癌癥治療策略。盡管取得了各種成功，但嚴重的副作用，如脫靶效應引起的一系列免疫相關不良事件（irAEs），酶降解引起的快速清除，以及免疫原性和與Fc-γ受體（FcγRs）的非特異性結合仍然是實現(xiàn)mAbs的全部潛力的巨大挑戰(zhàn)。因此，各種納米給藥系統(tǒng)已經(jīng)被研究來克服基于mAbs的癌癥免疫療法的局限性并提高其療效，根據(jù)貨物裝載方法，這些納米給藥系統(tǒng)可分為兩類，通過非共價相互作用裝載mAbs的物理封裝給藥系統(tǒng)和通過共價化學鍵裝載mAbs的化學結合給藥系統(tǒng)。前者通常將mAbs裝入納米給藥系統(tǒng)的內(nèi)部空間，從而保護mAbs免受酶降解、非特異性結合和免疫毒性引起的脫靶效應。后者一般將mAbs負載在納米粒子表面，可以時空傳遞多種類型的mAbs，實現(xiàn)多途徑靶向。然而，在某種程度上，納米粒子表面的暴露型mAbs也面臨著與游離型mAbs相同的局限性。因此，迫切需要能夠協(xié)同和時空傳遞多種類型的mAbs的納米平臺，同時能夠克服游離型或暴露型mAbs的局限。受天然保持酶/折疊酶（holdase/foldase）分子伴侶的工作機制和功能的啟發(fā)，他們注意到holdase的功能（屏蔽折疊蛋白的激活和降解）對于降低mAbs的免疫毒性和延長半衰期；foldase的功能（幫助非天然蛋白在適當?shù)臅r間正確折疊）對于mAbs在體內(nèi)的目標部位發(fā)揮作用是可取的。


  基于以上分析，南開大學史林啟教授和天津工業(yè)大學馬飛賀研究員團隊在《Small Methods》期刊上發(fā)表了題為“Holdase/Foldase Mimetic Nanochaperone Improves Antibody-Based Cancer Immunotherapy”的文章（DOI: 10.1002/smtd.202201051）。該工作針對克服治療性抗體的局限性，開發(fā)了一種合理設計的基于混合殼聚合物膠束（MSPM）的holdase/foldase模擬納米分子伴侶（H/F-nChap），用于協(xié)同和時空傳遞抗CD16抗體（αCD16）和抗PDL1抗體（αPDL1），以及雷西莫德（R848），以改善癌癥免疫治療（圖1）。αCD16和αPDL1被連接到由H/F-nChap的疏水微域組成的pH響應性聚（β-氨基酸）（PAE）鏈的末端，以協(xié)同激活自然殺傷細胞（NK）細胞和阻斷PD-1/PD-L1的免疫抑制途徑。PAE鏈在生理條件下（pH = 7. 4）塌縮并在膠束核心上形成疏水微域，這使得納米分子伴侶呈現(xiàn)holdase活性（H-nChap），在正常組織和血液中隱藏和保護mAbs，從而避免酶降解、非特異性結合和脫靶效應引起的免疫毒性。一旦納米分子伴侶到達腫瘤組織（pH = 6.5），PAE鏈就會變成親水并伸展出來，使其呈現(xiàn)foldase活性（F-nChap），暴露mAbs并釋放R848，從而促進NK細胞的激活和阻斷PD-1/PD-L1通路。此外，F-nChap可以增強NK細胞和腫瘤細胞之間的相互作用，從而大大提高抗腫瘤的功效。因此，H/F-nChap不僅延長了血液循環(huán)，降低了mAbs的免疫毒性，而且還增強了基于mAbs的聯(lián)合免疫療法的療效，為實現(xiàn)改善基于抗體的癌癥免疫療法提供了一個有希望的平臺。


圖1. H/F-nChap改善基于抗體的癌癥免疫療法的示意圖。


  研究人員首先以自組裝的方法制備了H/F-nChap（圖2a），在不同的pH條件下，PAE鏈的去質(zhì)子化/質(zhì)子化所引起的可逆的疏水/親水轉(zhuǎn)化使MSPM具有holdase/foldase般的活性。動態(tài)光散射（DLS）和靜態(tài)光散射（SLS）的測定證實了MSPM對mAbs的隱藏/暴露效果（圖2b, c）。ELISA測定的不同條件下mAbs的Fc結構域的濃度，與蛋白酶K（PK）孵育后的降解情況，以及pH 7.4條件下抗原抗體親和力的變化證明了H/F-nChap的holdase活性，將mAbs隱藏在疏水性微域中能夠保護mAbs，有效抑制mAbs的脫靶作用和被蛋白酶降解（圖2d-f）。接下來，H/F-nChap的foldase作用通過測量在pH 6.5時抗原抗體親和力，共聚焦顯微鏡和流式細胞儀分析進行研究，結果證明H/F-nChap可以響應pH值的變化而將mAbs暴露從而恢復mAbs的抗原結合活性（圖g-j）。


  體內(nèi)結果證明H/F-nChap改善了mAbs的藥代動力學并降低了免疫毒性（圖3b）。使用B16F10腫瘤攜帶的小鼠模型進一步評估體內(nèi)抗腫瘤免疫功效，顯示雙特異性H/F-nChap（R848@Bi-MSPM）具有最好的腫瘤抑制效果，證實了時空調(diào)節(jié)NK細胞和腫瘤細胞之間相互作用的重要性，R848@Bi-MSPM可以有效地促進NK細胞和腫瘤細胞在體內(nèi)的接觸，同時保持親本R848、αCD16和αPDL1的免疫調(diào)節(jié)特性（圖3a ,c, d）。接下來，通過評估不同組別處理的小鼠腫瘤的免疫炎性微環(huán)境研究了雙特異性H/F-nChap增強抗腫瘤免疫活性的機制。結果證明用R848@BiMSPM治療的小鼠檢測到最高水平的腫瘤浸潤性NK細胞（CD49+）以及增加了NK細胞表面激活受體CD107a和CD226的表達（圖3e-g）。高效的NK細胞激活和促炎細胞因子水平的提高可以進一步激活下游的適應性免疫系統(tǒng)，因此檢測腫瘤浸潤淋巴細胞中T細胞群增殖的結果發(fā)現(xiàn)R848@BiMSPM治療的小鼠的腫瘤組織中CD8+ T細胞和CD4+ T細胞的百分比明顯增加（圖3h, i）。這些結果表明，H/F-nChap平臺可以有效地結合NK細胞的激活和ICB，并促進NK細胞對腫瘤細胞的攻擊，以及激活后續(xù)的適應性免疫，從而提高基于抗體的癌癥免疫治療。


圖2. H/F-nChap在體外對mAbs的隱藏和暴露作用。


圖3. H/F-nChap的體內(nèi)藥代動力學和抗腫瘤效率分析。


  論文的第一作者為南開大學化學學院的博士研究生張泳欣。南開大學化學學院史林啟教授和天津工業(yè)大學材料科學與工程學院馬飛賀研究員為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金等項目的支持。


  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smtd.202201051

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（責任編輯：xu）
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