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西工大戴亮亮、南洋理工趙彥利團(tuán)隊(duì)等 Nano Today綜述：用于調(diào)控腫瘤微環(huán)境正；募{米藥物遞送系統(tǒng)
2023-02-01  來源：高分子科技
  近日，西北工業(yè)大學(xué)戴亮亮、南洋理工大學(xué)趙彥利團(tuán)隊(duì)等人Nano Today上綜述了用于調(diào)控腫瘤微環(huán)境正常化的納米藥物遞送系統(tǒng)。 



  該綜述系統(tǒng)地總結(jié)了腫瘤微環(huán)境(TME)的主要組成部分、調(diào)節(jié)TME的策略，以及針對(duì)TME正；陌┌Y治療策略及研究進(jìn)展。其中，特別強(qiáng)調(diào)了工程化的納米藥物遞送系統(tǒng)（DDS) 的設(shè)計(jì)以及相應(yīng)機(jī)制，為更好地理解TME的重要性和指導(dǎo)未來TME正；委煹DDS的構(gòu)建提供有價(jià)值的信息，并最終突出其臨床治療的優(yōu)勢(shì)和前景。 


圖1. 工程化DDSs調(diào)控腫瘤微環(huán)境正；闹饕呗


1. 調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)(ECM)的策略


  腫瘤ECM的主要成分是蛋白多糖（PG）、糖蛋白（GP）和纖維連接蛋白，包括眾所周知的膠原和透明質(zhì)酸（HA）。它表現(xiàn)出三維大分子網(wǎng)絡(luò)的典型形式，為腫瘤的生長提供支持。此外，致密的ECM在實(shí)體瘤中起到屏障的作用，并顯著阻礙藥物或其他治療劑，其失調(diào)與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。調(diào)控ECM正常化的策略主要分為降解ECM，調(diào)節(jié)ECM生長因子和調(diào)節(jié)腫瘤間質(zhì)液壓（IFP）三種。 


圖2. DDSs調(diào)控ECM正常化的策略


2.調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)的策略


  由固有成纖維細(xì)胞或星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化的CAFs是使TME不同于正常組織微環(huán)境的重要成分。在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲過程中，CAFs可導(dǎo)致組織機(jī)械硬化和間質(zhì)細(xì)胞纖維化，同時(shí)增加組織張力，并伴有ECM蛋白酶的大量分泌，有助于惡性腫瘤侵襲的啟動(dòng)。同時(shí)，CAFs還具有一系列不同的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，以幫助腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的殺傷。此外，TME中固有的血管異常和間質(zhì)血流（IF）可反過來促進(jìn)正；|(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CAFs，加速腫瘤的發(fā)展。調(diào)節(jié)CAFs正常化的策略主要有直接消耗CAFS，干擾CAFs功能，調(diào)節(jié)CAFs向正常成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化三種。 


圖3. DDSs調(diào)節(jié)CAFs正；牟呗


3. 調(diào)節(jié)腫瘤異常血管正常化的策略


  腫瘤尤其是惡性腫瘤的發(fā)展往往伴隨著大量的血管生成。與其他正常血管系統(tǒng)相比，腫瘤周圍的新生血管結(jié)構(gòu)不僅不完整，而且紊亂。其中，血管生成因子（VEGF)，影響周細(xì)胞覆蓋和血管成熟的分子如血小板衍生生長因子，TAMs調(diào)節(jié)的促血管生成機(jī)制，調(diào)節(jié)腫瘤血管結(jié)構(gòu)破壞因子這四種類型的驅(qū)動(dòng)機(jī)制驅(qū)使腫瘤異常血管的生成，也是DDS天然的目標(biāo)靶點(diǎn)。 


圖4. DDSs調(diào)節(jié)腫瘤異常血管的策略


4. 逆轉(zhuǎn)腫瘤缺氧策略


  腫瘤組織的快速增殖常伴有內(nèi)部血管畸形，導(dǎo)致局部氧（O2）供應(yīng)不足，最終在腫瘤內(nèi)形成缺氧微環(huán)境。低氧環(huán)境導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)組和基因組改變，誘導(dǎo)腫瘤異質(zhì)性。目前有兩種主要類型的DDSs設(shè)計(jì)策略用于逆轉(zhuǎn)腫瘤缺氧微環(huán)境：“載氧納米系統(tǒng)”和“氧自給納米系統(tǒng)”。前者氧分子將由DDS以一種在腫瘤富集區(qū)溶解并在腫瘤缺失區(qū)釋放的方式輸送。后者將由DDS執(zhí)行的幾個(gè)化學(xué)過程來有效地原位產(chǎn)生活性氧物質(zhì)。 


圖5. DDSs逆轉(zhuǎn)腫瘤缺氧策略


5. 調(diào)節(jié)腫瘤酸中毒策略


  TME中的酸中毒主要是由于癌癥和癌癥相關(guān)細(xì)胞的代謝加重，而這反過來又促進(jìn)了腫瘤的生長和侵襲。腫瘤酸中毒常伴有缺氧，因?yàn)槟[瘤更喜歡進(jìn)行有氧糖酵解以維持其增殖，這加速了乳酸的生成，導(dǎo)致TME中的總體酸中毒（pH=6.5-7.0）。此外，乳酸可通過阻礙效應(yīng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答而導(dǎo)致免疫抑制，酸中毒也可促進(jìn)新血管的形成。通過中和酸度和干擾pH調(diào)節(jié)酶來直接逆轉(zhuǎn)TME的低pH、通過抑制有氧糖酵解和乳酸外排來間接逆轉(zhuǎn)TME的低pH是兩種典型的腫瘤酸中毒調(diào)控策略，均需要基于遞送靶向性、安全性和有效性的工程化DDS介導(dǎo)。 


圖6. DDSs調(diào)節(jié)腫瘤酸中毒策略


6. 通過工程納米系統(tǒng)對(duì)TAMs進(jìn)行重新編程


  TAMs是在實(shí)體瘤的微環(huán)境中發(fā)現(xiàn)的淋巴細(xì)胞，被認(rèn)為來源于骨髓來源的血單核細(xì)胞或卵黃囊祖細(xì)胞，但其確切來源尚不清楚。然而，可以清楚地確定的是，TAMs是腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移和治療性復(fù)發(fā)的核心部分。根據(jù)M1-M2極化軸，TAM一般可分為兩類。其中，M2型TAMs（M2-TAMs）與促腫瘤特性相關(guān)，而M1型TAMs（M1-TAMs）具有抗癌特性，因此，TAMs是一個(gè)有吸引力的抗癌治療靶點(diǎn)。迄今為止，已經(jīng)提出了幾種用于調(diào)節(jié)TAMs的策略：（1）直接消耗TAMs；（2）抑制TAMs進(jìn)入腫瘤；（3）阻斷TAMs的類M2極化；（4）M1-TAMs的活化增加或M2-TAMs重編程為M1-TAM. 


圖7. DDSs調(diào)控TAMs策略


7. 對(duì)腫瘤免疫耐受微環(huán)境（TIM）進(jìn)行重新編程


  TIM會(huì)導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸，驅(qū)動(dòng)腫瘤轉(zhuǎn)移和發(fā)展。因此，逆轉(zhuǎn)TIM可以通過打破腫瘤與免疫細(xì)胞之間的相互作用來緩解免疫耐受，從而啟動(dòng)和增強(qiáng)免疫應(yīng)答。DDS對(duì)TIM正；恼{(diào)控途徑主要包括阻斷免疫檢查點(diǎn)，增強(qiáng)腫瘤免疫原性，耗竭免疫抑制性細(xì)胞等。 


圖8. 對(duì)TIM進(jìn)行重新編程的策略


  本文著重總結(jié)了針對(duì)TME正；母锩圆呗缘难芯窟M(jìn)展以及工程化納米藥物遞送系統(tǒng)在癌癥治療中的發(fā)展及其廣泛前景，也總結(jié)了目前制約著工程化納米藥物遞送系統(tǒng)進(jìn)一步在臨床上應(yīng)用的因素，并對(duì)這項(xiàng)技術(shù)的未來做出了展望，對(duì)指導(dǎo)未來TME正；委煹DDS的構(gòu)建具有重要意義。


  參考文獻(xiàn)：

  Engineered drug delivery nanosystems for tumor microenvironment normalization therapy. Nano Today 2023. 

  https://doi.org/10.1016/j.nantod.2023.101766

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