近日，湖南大學(xué)生命醫(yī)學(xué)交叉研究院史俊峰課題組在白癜風(fēng)藥物的研發(fā)中取得重要進(jìn)展，開發(fā)出MC1R多肽激動(dòng)劑凝膠制劑用于白癜風(fēng)的治療，相關(guān)成果以“MC1R Peptide Agonist Self-Assembles into a Hydrogel That Promotes Skin Pigmentation for Treating Vitiligo”為題在ACS Nano（IF=18）上發(fā)表。
白癜風(fēng)是一種色素脫失疾病，其主要病理特征是皮膚黑色素細(xì)胞功能喪失，無法正常分泌黑色素，導(dǎo)致皮膚表層出現(xiàn)白斑，全球發(fā)病率為0.5~2.0%。目前美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）都未批準(zhǔn)任何用于治療白癜風(fēng)的藥物。臨床上對(duì)于白癜風(fēng)的治療可分為光照治療、手術(shù)治療和局部治療。然而這些治療方法均無法逆轉(zhuǎn)其進(jìn)展、且副作用大，因此開發(fā)新的藥物來治療白癜風(fēng)至關(guān)重要。
圖1. MC1R多肽激動(dòng)劑凝膠制劑促進(jìn)皮膚色素沉著示意圖
黑素皮質(zhì)素受體（melanocortin receptors，MCR）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，共有5個(gè)亞型（MC1R~MC5R），分別調(diào)控不同的生理功能。其中MC1R與皮膚和毛發(fā)色素沉著密切相關(guān)，因此MC1R是白癜風(fēng)治療的潛在靶點(diǎn)。MC1R與促黑素細(xì)胞刺激素MSH結(jié)合可刺激黑色素細(xì)胞，通過一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)合成黑色素。但MSH有三個(gè)亞型（a, b, g-MSH），單個(gè)亞型可同時(shí)調(diào)控幾個(gè)MCR成員，不具備特異性。因此，受體特異性是靶向MC1R藥物開發(fā)中亟待解決的難題。
在藥物篩選中發(fā)現(xiàn)γ-MSH 類似物 （YVLGHFLFDRFG-NH2）在MC1R上有較好的選擇性和效率。但該線性多肽容易降解，半衰期短（小于30 min），難以成藥。多肽穩(wěn)定性差是限制多肽成藥的關(guān)鍵問題。針對(duì)上述問題，團(tuán)隊(duì)偶然發(fā)現(xiàn)該多肽MC1R激動(dòng)劑能夠在生理?xiàng)l件下發(fā)生組裝并形成凝膠。形成的組裝體可以遮擋酶切位點(diǎn)的暴露，從而提高其穩(wěn)定性（48 h后依然有50%存留）。該激動(dòng)劑特異性結(jié)合MC1R后，通過上調(diào)酪氨酸酶（tyrosinase）活性、酪氨酸相關(guān)蛋白（TRP1，TRP2）和酪氨酸酶的蛋白表達(dá)水平促進(jìn)黑色素的生成。在豬皮離體組織及小鼠活體上均能有效促進(jìn)黑色素生成，且凝膠制劑比游離多肽分子具有更好的藥效。實(shí)驗(yàn)表明該激動(dòng)劑具有良好的血液和組織相容性。
本研究首次系統(tǒng)性研究了調(diào)控MC1R的功能來治療白癜風(fēng)，為白癜風(fēng)的治療提供了候選新藥。目前該藥物正在進(jìn)行透皮給藥研究，并已經(jīng)申報(bào)了PCT專利和中國專利，還獲得生物醫(yī)藥公司資助進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化研究。
圖2. MC1R多肽激動(dòng)劑理化性質(zhì)表征和藥效研究
湖南大學(xué)生命醫(yī)學(xué)交叉研究院的碩士研究生朱辭和博士研究生李婷婷為本文共同第一作者，史俊峰教授為本文通訊作者。本研究也獲得國家自然科學(xué)基金、湖南省自然科學(xué)基金、國家青年拔尖人才支持計(jì)劃以及湖南大學(xué)啟動(dòng)基金的支持。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c01960
作者簡(jiǎn)介
史俊峰，湖南大學(xué)生命醫(yī)學(xué)交叉研究院教授/博士生導(dǎo)師，國家高層次青年人才。博士畢業(yè)于 Brandeis University (2009-2015)，隨后進(jìn)入美國國立癌癥研究所(NIH/NCI)從事博士后工作。2019年5月加入湖南大學(xué)。長期從事多肽醫(yī)藥工程的研究工作，在Nat Nanotechnol.、J. Am.Chem.Soc、Angew.Chem.In.Ed.等國際高水平雜志上發(fā)表論文70篇，引用次數(shù)過5500次，H-index為36(Google Scholar)，成果多次被美國領(lǐng)域?qū)I(yè)媒體C@EN報(bào)道。申請(qǐng)及獲批的專利12個(gè)，其中PCT專利2個(gè)，獲授權(quán)美國專利1個(gè)。目前主持包括國家自科基金、湖南省自科基金、生物醫(yī)藥公司橫向項(xiàng)目10余項(xiàng)。
