癌癥已成為嚴重危害人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。目前，在癌癥診斷和治療方面，仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。熒光成像（FLI）技術(shù)作為一種新興的成像方式，由于其操作簡單、靈敏度高等優(yōu)點，在臨床診斷中顯示出巨大的應(yīng)用前景。具有長波發(fā)射的近紅外二區(qū)（NIR-II）材料可實現(xiàn)深層組織穿透、高空間分辨率及高信噪比的熒光成像。然而，這些NIR-II發(fā)光系統(tǒng)通常需要引入大而復(fù)雜的π共軛骨架來延長吸收及發(fā)射波長，合成難度高且易引起聚集引起的淬滅（ACQ）現(xiàn)象。相比之下，具有聚集誘導(dǎo)發(fā)光（aggregation-induced emission, AIE）特性的供體-受體（D-A）型扭曲結(jié)構(gòu)的體系不僅可以拓寬吸收和發(fā)射，還能獲得高效的發(fā)光，以實現(xiàn)深部、高空間分辨率的熒光成像。遺憾的是，由于AIE體系通常以扭曲的結(jié)構(gòu)存在，且包含諸多轉(zhuǎn)子，導(dǎo)致其吸收率較低，進而制約了其發(fā)光效率和依賴非輻射衰減途徑的光療效果。因此，迫切需要開發(fā)一種新的策略來解決AIEgens低吸收率的問題，這也是目前新材料開發(fā)中普遍存在的挑戰(zhàn)。
近日，唐本忠院士、南醫(yī)大鄭磊教授團隊張靜教授及西安交大徐峰教授團隊靳國瑞教授等人發(fā)展了一種簡單但有效的策略，通過引入一價金（Au(I)）單元，可以有效地提升AIE配體的吸收效率。由于光吸收效率根本上的提升，所設(shè)計的近紅外二區(qū)材料TBTP-Au相比于單純的TBTP配體顯示出更強的NIR-II（1220 nm）發(fā)光和更高的光熱轉(zhuǎn)換效率。制備的腫瘤靶向性TBTP-Au-cRGD納米顆粒在體內(nèi)實現(xiàn)了特異性的NIR-II腫瘤成像及化療-光熱療法協(xié)同的高效抗腫瘤治療（圖1）。這項工作為構(gòu)建高吸收發(fā)光材料提供了一種簡單、有效的策略，并展示了Au(I)-AIEgens作為多功能診療劑的潛力。相關(guān)工作以“A New Strategy to Elevate Absorptivity of AIEgens for Intensified NIR-II Emission and Synergized Multimodality Therapy”為題，發(fā)表在Advanced Materials上。
圖1. 分子設(shè)計策略示意圖。
該工作的主要亮點包括：
(1) 通過簡單地將五氟苯金（I）單元引入到AIEgen配體中，由于金（I）的重原子效應(yīng)和五氟苯金的強吸電子效應(yīng)，可以顯著提升原有的AIEgen配體的吸收率。如圖2A所示，作者通過三組體系驗證了這一結(jié)論，引入五氟苯金（I）單元后AIEgens的摩爾消光系數(shù)得到了提高了1.4 - 1.8倍的提升。其中，具有NIR-II發(fā)射的TBTP-Au由于吸收率根本上的提升，其NIR-II區(qū)域的熒光量子產(chǎn)率相比于單純的配體TBTP得到了近1.8倍的提升，且光熱轉(zhuǎn)換效率提升了2.2倍。因而這種簡單而有效的策略將為提升發(fā)光材料的吸收率提供了一條新的途徑。
圖2. 不同AIEgens的結(jié)構(gòu)及光譜數(shù)據(jù)。
（2）為了更好的將目標(biāo)金配合物TBTP-Au應(yīng)用于活體靶向成像和抗癌治療，作者制備了具有高腫瘤特異性的TBTP Au-cRGD 納米粒子（圖3A）。由于TBTP-Au自身較高的光熱轉(zhuǎn)換效率以及Au（I）特異性的腫瘤抑制性能（Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 7097），制備的TBTP Au-cRGD 納米粒子通過光熱治療（PTT）協(xié)同化療途徑在細胞水平表現(xiàn)出較好的腫瘤靶向性及抗腫瘤性能（圖4）。
圖3 TBTP-Au-cRGD NPs的制備及光熱轉(zhuǎn)換效率表征
圖4 細胞水平檢測TBTP-Au-cRGD NPs的腫瘤治療效果
（3）在相同濃度下TBTP-Au-cRGD NPs的NIR-II熒光強度遠高于配體TBTP-cRGD NPs的熒光強度（圖5A）。將TBTP Au-cRGD NPs通過尾靜脈注射，在1000n m LP下對小鼠的背側(cè)身體和后肢進行成像，其動脈、靜脈和毛細血管都清晰可見，從而提供血液循環(huán)系統(tǒng)的精確映射（圖5B、5C）。并且在4T1荷瘤小鼠模型進行尾靜脈注射后， TBTP-Au-cRGD NPs可以在腫瘤部位靶向富集實現(xiàn)腫瘤組織的長時間成像。成像結(jié)果證明了TBTP-Au-cRGD NPs優(yōu)異的NIR-II成像性能和顯著的腫瘤特異性，這使得TBTP-Au在NIR-II成像引導(dǎo)的癌癥治療中具有巨大的應(yīng)用潛力。
圖5. TBTP-Au-cRGD NPs近紅外二區(qū)成像
（4）進一步體內(nèi)實驗也證明了TBTP Au-cRGD NPs通過化療協(xié)同PTT發(fā)揮高效的抗癌作用（圖6）。使用4T1荷瘤小鼠進行抑瘤實驗，尾靜脈注射TBTP Au cRGD NPs后，隨著照射時間的延長，腫瘤部位的溫度從37°C升高到56°C，表明TBTP Au-cRGD NPs可以有效地在腫瘤部位積聚，并產(chǎn)生腫瘤熱療所需的足夠熱量，化療和PTT的協(xié)同作用起到完全消融腫瘤的作用。
圖6 TBTP-Au-cRGD NPs在體腫瘤治療效果
（5）理想的癌癥治療不僅要根除原發(fā)性腫瘤，還要通過激活免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫，以控制轉(zhuǎn)移性腫瘤，防止腫瘤復(fù)發(fā)。評估了不同組腫瘤組織切片中免疫細胞的百分比以及細胞水平免疫原性死亡的標(biāo)志物（圖7）。結(jié)果表明，TBTP-Au-cRGD NPs誘導(dǎo)的化療和PTT協(xié)同治療觸發(fā)了小鼠的免疫反應(yīng)，鞏固了TBTP-Au cRGD NP的高效抗癌作用。
圖7 TBTP-Au-cRGD NPs引發(fā)免疫效應(yīng)
以上成果近期發(fā)表在Advanced Materials上，文章第一作者為南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院的張靜教授以及西安交通大學(xué)的劉文靖、柳楊靜同學(xué)，通訊作者為香港中文大學(xué)（深圳）的唐本忠院士、西安交通大學(xué)的徐峰教授、靳國瑞教授和南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院的鄭磊教授。該工作的完成還要感謝香港科技大學(xué)的張鑒于博士、西南大學(xué)的高鵬飛教授等人的幫助。
南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院鄭磊團隊張靜教授等人長期致力于新型Au(I)-AIEgens的開發(fā)及生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究。前期工作中已開發(fā)了一系列新型一價金AIE配合物（J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 14608；ACS Nano 2019, 13 (3), 3618；Aggregate 2022, 4, e252；J. Mater. Chem. C 2020, 8 (3), 894），并實現(xiàn)了腫瘤診療應(yīng)用（Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 7097；Adv. Sci. 2023, 10, 2206333；Adv. Funct. Mater. 2022, 32, 2108199；ACS Nano 2021, 15, 9176；Materials Today, 2022, 61, 117）。該工作是繼前期研究的又一新發(fā)現(xiàn)。
西安交通大學(xué)徐峰團隊靳國瑞教授致力于新型分子影像材料與納米藥物的設(shè)計、制備與生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。目前研究主要集中在控制釋放氣體信號分子供體開發(fā)及生物應(yīng)用研究。針對干細胞促進組織再生機理不清楚和癌癥診療等臨床問題取得了一系列具有轉(zhuǎn)化潛力的科研成果？蒲谐晒诙鄠國際知名雜志如Advanced Materials, Chemical Reviews（ESI高被引論文），Chemical Society Reviews（ESI高被引論文），Advanced Functional Materials，Biomaterials，Theranostics等上發(fā)表高水平專業(yè)文章40余篇，H因子28。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202306616
