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天津大學(xué) Adv. Mater.：智能DNA納米系統(tǒng)強(qiáng)化mRNA轉(zhuǎn)染
2023-07-31  來(lái)源：高分子科技


  mRNA作為一種新興的治療性核酸藥物，在多種疾病的預(yù)防和治療中受到了廣泛關(guān)注。mRNA轉(zhuǎn)染到細(xì)胞后，在細(xì)胞質(zhì)中翻譯成蛋白質(zhì)并發(fā)揮相應(yīng)功能，可以有效降低基因組整合的風(fēng)險(xiǎn)。然而，mRNA本身具有膜不透過(guò)性，易被血漿中的內(nèi)源酶降解；此外，難轉(zhuǎn)染細(xì)胞中高表達(dá)的谷胱甘肽（GSH）抑制mRNA翻譯，進(jìn)而影響mRNA轉(zhuǎn)染。因此，亟需發(fā)展兼具轉(zhuǎn)染和翻譯調(diào)控功能的mRNA遞送載體。DNA是一種具有序列可編程性與分子識(shí)別能力的生物大分子，同時(shí)作為材料構(gòu)筑基元，可構(gòu)筑具有時(shí)空可編程組裝能力及刺激響應(yīng)性的材料，通過(guò)對(duì)材料結(jié)構(gòu)與功能的精準(zhǔn)調(diào)控，實(shí)現(xiàn)核酸藥物的高效負(fù)載和可控釋放。


  近期，天津大學(xué)化工學(xué)院仰大勇教授、姚池副教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)研究院微生物流行病研究所王升啟研究員團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院劉培峰教授團(tuán)隊(duì)在mRNA遞送方面取得新進(jìn)展，設(shè)計(jì)了一種智能響應(yīng)的DNA納米系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了難轉(zhuǎn)染巨噬細(xì)胞中mRNA的可控遞送和高效轉(zhuǎn)染，相關(guān)成果發(fā)表于國(guó)際權(quán)威期刊《先進(jìn)材料》(Advanced Materials)。博士研究生呂兆月、碩士研究生黃夢(mèng)雪和楊靜副研究員為共同第一作者。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金等資助支持。


圖1. 智能響應(yīng)的DNA納米系統(tǒng)用于mRNA的高效可控遞送


  研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)沉淀共聚合反應(yīng)和雜交鏈?zhǔn)椒磻?yīng)合成DNA納米系統(tǒng)，高效負(fù)載mRNA和siRNA，通過(guò)siRNA的基因沉默作用，抑制GSH表達(dá)，顯著提高難轉(zhuǎn)染巨噬細(xì)胞中mRNA的翻譯水平。DNA納米系統(tǒng)具有溫敏性的相變特性，并設(shè)計(jì)有能夠特異性識(shí)別mRNA polyA尾的polyT序列。在低溫（4 oC）下，DNA納米系統(tǒng)轉(zhuǎn)變?yōu)槿苊洃B(tài)，暴露出內(nèi)部的polyT序列，利用堿基互補(bǔ)配對(duì)特異性地結(jié)合mRNA polyA尾；當(dāng)恢復(fù)至生理溫度（37oC）時(shí)，DNA納米系統(tǒng)退溶脹，實(shí)現(xiàn)mRNA的高效負(fù)載。在難轉(zhuǎn)染巨噬細(xì)胞中，DNA納米系統(tǒng)內(nèi)部的二硫鍵響應(yīng)高濃度GSH后斷裂，促進(jìn)DNA納米系統(tǒng)解散；同時(shí)，DNA納米系統(tǒng)響應(yīng)胞內(nèi)高濃度的三磷酸腺苷（ATP）和RNase H酶，釋放siRNA和mRNA。釋放的siRNA高效沉默靶標(biāo)基因（Hsp27），抑制了GSH表達(dá)，促進(jìn)了與核糖體成熟相關(guān)蛋白（p-RPS6）表達(dá)，在細(xì)胞和活體水平上均顯著提高了mRNA翻譯水平，增強(qiáng)了mRNA轉(zhuǎn)染效果。這種智能響應(yīng)DNA納米系統(tǒng)為核酸藥物的高效可控共遞送提供了有潛力的解決策略，有望促進(jìn)mRNA療法的應(yīng)用。

 

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202300823

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