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  近期，天津大學(xué)化工學(xué)院仰大勇教授團(tuán)隊(duì)針對聯(lián)合基因治療的應(yīng)用需求，構(gòu)建了DNA納米系統(tǒng)，解決了基因編輯和脫氧核酶共遞送的難題，研究成果發(fā)表在Angewandte Chemie（德國應(yīng)用化學(xué)）。李鳳副教授和碩士研究生宋納川為共同第一作者。研究得到國家自然科學(xué)基金等資助支持。

  CRISPR/Cas9作為一種高效的基因編輯技術(shù)，為疾病精準(zhǔn)治療帶來了新機(jī)遇，并且有望聯(lián)合其他基因治療基元（比如DNAzyme，脫氧核酶）提高基因治療效果。如何實(shí)現(xiàn)各治療基元的共遞送，并保持生物活性，且在細(xì)胞內(nèi)可控釋放，是聯(lián)合基因治療的關(guān)鍵。針對這一問題，DNA材料可提供獨(dú)特解決方案，原因在于DNA分子具有序列可編程性和分子識別能力，且生物相容性好，可以作為基因治療基元的載體材料。

  在該研究中，團(tuán)隊(duì)通過滾環(huán)擴(kuò)增反應(yīng)（rolling circle amplification，RCA）合成了超長DNA單鏈，單鏈中包含sgRNA識別序列、脫氧核酶序列和HhaI內(nèi)切酶識別序列等多種功能模塊。sgRNA識別序列通過堿基互補(bǔ)配對作用實(shí)現(xiàn)Cas9/sgRNA的高效裝載。進(jìn)一步，錳離子通過靜電作用實(shí)現(xiàn)DNA長單鏈壓縮組裝，形成DNA納米粒子，錳離子也作為脫氧核酶的輔因子。最后，酸響應(yīng)聚合物包覆的HhaI內(nèi)切酶通過靜電作用在DNA納米顆粒界面組裝，形成納米復(fù)合體。納米復(fù)合體進(jìn)入細(xì)胞后，響應(yīng)溶酶體內(nèi)的質(zhì)子，HhaI表面的聚合物涂層分解，釋放出HhaI內(nèi)切酶，切割DNA鏈中的識別位點(diǎn)，觸發(fā)Cas9/sgRNA和脫氧核酶的釋放，二者在基因水平對腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)聯(lián)合調(diào)控。納米復(fù)合體在小鼠乳腺癌皮下瘤模型中取得了顯著治療效果，同時對正常組織具有良好的生物安全性。該DNA納米系統(tǒng)可以很便利地進(jìn)行序列定制修改，有望用于其他基因編輯工具和核酸藥物的聯(lián)合遞送，對促進(jìn)基因水平疾病預(yù)防和治療具有重要意義。

圖1. DNA納米系統(tǒng)解決基因編輯和脫氧核酶共遞送難題，實(shí)現(xiàn)聯(lián)合基因治療

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202116569

  仰大勇課題組以生物大分子DNA為研究主線，聚焦DNA生物功能材料化學(xué)組裝與智能制造，并用于生命分析和疾病治療。

  課題組主頁：yanglab-dna.com