近期，四川大學(xué)華西醫(yī)院國家老年疾病研究中心劉瑾副教授、西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院(生物醫(yī)學(xué)工程研究院)謝超鳴研究員在ACS Nano上聯(lián)合發(fā)表研究文章：針對糖尿病牙周炎的牙周組織修復(fù)困難，設(shè)計了一種聚多巴胺(PDA)介導(dǎo)的超長絲微纖維(PDA- msf)和二甲雙胍(Met)負載的沸石咪唑鹽框架(ZIF)，并將他們結(jié)合到絲素/明膠(SG)貼片中，期望通過PDA和Met的免疫調(diào)節(jié)能力改善炎癥微環(huán)境來促進牙周軟硬組織再生。該復(fù)合貼片具有機械柔韌性和持續(xù)的藥物釋放特性，十分符合臨床牙周手術(shù)的力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和方便性要求。還具有良好的組織親和性、抗氧化和抗炎特性；能對抗高糖炎癥環(huán)境造成的牙周膜干細胞衰老并促進其成骨分化。調(diào)控巨噬細胞極化方向進而促進成骨相關(guān)細胞因子的分泌和免疫調(diào)節(jié)活性。通過減輕炎癥、減輕氧化應(yīng)激、對抗干細胞衰老和巨噬細胞極化相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)能力的協(xié)同作用，實現(xiàn)牙槽骨再生和PDL纖維的有序排列。本研究有望成為治療糖尿病牙周炎的潛在策略。
牙周炎是一種由牙周病原體引起的慢性炎癥性疾病，會對牙周組織造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，最終導(dǎo)致牙齒松動和脫落。糖尿病作為一組以慢性高血糖為特征的代謝綜合征，與牙周炎有雙向關(guān)系。糖尿病性牙周炎對牙周組織的損傷仍然是臨床面臨的一個棘手問題。糖尿病微環(huán)境中，牙周組織中AGEs和活性氧(ROS)的積累會產(chǎn)生大量的促炎因子，這些因子通過循環(huán)系統(tǒng)分散，進一步加重炎癥反應(yīng)，甚至損害整體健康。局部加重的炎癥微環(huán)境使牙周膜干細胞等功能細胞更容易衰老從而失去功能，但破骨細胞的活性增加，這嚴(yán)重阻礙了牙周再生，限制了當(dāng)前臨床策略的有效性。因此，從加重炎癥微環(huán)境到再生微環(huán)境的轉(zhuǎn)化仍然是糖尿病牙周組織的一個挑戰(zhàn)。
貽貝激發(fā)的聚多巴胺(PDA)能夠通過清除活性氧和緩解氧化應(yīng)激來減少糖尿病傷口微環(huán)境中的炎癥。此外，PDA具有促進細胞粘附的細胞/組織親和力。而二甲雙胍(Metformin, Met)作為治療2型糖尿病的典型口服降糖藥，其骨調(diào)控性能也得到關(guān)注。但由于糖尿病牙周骨缺損部位存在典型的血管病變，使用口服給藥Met很難達到有效濃度，需要開發(fā)可靠的生物材料來局部遞送Met。
圖1 用于糖尿病牙周炎的Met@TA-ZIF-PSG貼片合成及應(yīng)用示意圖。（a）PDA mSF的合成。（b）Met@TA-ZIF納米顆粒的合成。（c）Met@TA-ZIF-PSG貼片交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中的非共價相互作用。（d）Met@TA-ZIF-PSG于植入部位發(fā)揮的生物學(xué)功能。（e）ROS聚積、M1/M2巨噬細胞比例失衡和過度炎性細胞因子分泌導(dǎo)致糖尿病牙周炎微環(huán)境中PDLSCs的衰老和膠原纖維的損傷。（f）Met@TA-ZIF-PSG貼片具有清除ROS、調(diào)控巨噬細胞極化、提高PDLSCs活力和促進牙周膜纖維重建的多重功能特性。
一、PDA-mSF和Met@TA-ZIF表現(xiàn)出更好的親水性和穩(wěn)定性，有利于Zn2+和Met的持續(xù)釋放。Met@TA-ZIF-PSG復(fù)合貼片呈現(xiàn)多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，PDA-mSF和結(jié)晶TA-ZIF包埋在基體中使其具有適度的力學(xué)性能，表現(xiàn)出較強的拉應(yīng)力和強度以適應(yīng)牙周治療的需要（圖2）。
二、Met@TA-ZIF-PSG復(fù)合貼片在高糖炎癥環(huán)境下可以促進人牙周膜干細胞（hPDLSCs）增殖和成骨向分化。該復(fù)合貼片能對抗高糖炎癥環(huán)境導(dǎo)致的干細胞衰老損傷，同時其酚羥基對自由基的清除作用又能進一步減輕干細胞衰老、保證其功能活性（圖3）。另外Met@TA-ZIF-PSG貼片還可以在高血糖炎癥微環(huán)境下通過抑制M1巨噬細胞極化和激活M2巨噬細胞極化，以發(fā)揮巨噬細胞相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)作用（圖4）。
圖4 Met@TA-ZIF-PSG貼片的抗衰老、清除ROS和免疫調(diào)節(jié)作用。（a）Met@TA-ZIF-PSG貼片抗衰老和ROS清除機制。（b）高糖炎癥微環(huán)境下hPDLSCs衰老相關(guān)基因（P16、P21、P38和P53）的相對mRNA表達。（c）貼片清除細胞內(nèi)ROS效能。（d-f）M1巨噬細胞相關(guān)基因白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-1β（IL-1β）的相對mRNA表達。（g-i）M2巨噬細胞相關(guān)基因精氨酸酶-1（Arg-1）、白細胞介素-4受體（IL-4R）和DECTIN的相對mRNA表達。
原文鏈接：Polydopamine-Mediated Immunomodulatory Patch for Diabetic Periodontal Tissue Regeneration Assisted by Metformin-ZIF System
Jinglei Gong, Chengxinyue Ye, Jinhui Ran, Xin Xiong, Xinyi Fang, Xueman Zhou, Yating Yi, Xiong Lu, Jun Wang, Chaoming Xie*, and Jin Liu*
ACS Nano 2023, XXXX, XXX, XXX-XXX
August 14, 2023
https://doi.org/10.1021/acsnano.3c02407
論文第一/通訊作者簡介
第一作者：
鞏靖蕾
四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院博士研究生，以第一作者/共同第一作者在Adv. Funct. Mater.及BioMed Res. Int.雜志發(fā)表SCI收錄論文2篇。
共同第一作者：
葉程心月，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院碩士研究生，以第一/共一作者發(fā)表SCI論文3篇，中文核心1篇。
通訊作者：
劉瑾，博士，四川大學(xué)華西醫(yī)院國家老年疾病臨床研究中心衰老及老年病機制研究室副教授。美國賓夕法尼亞大學(xué)和南加州大學(xué)訪問學(xué)者/博士后。主要研究方向：1衰老和再生相關(guān)功能細胞亞群鑒定及命運調(diào)控；2骨/關(guān)節(jié)/皮膚損傷修復(fù)機制和干預(yù)策略應(yīng)用轉(zhuǎn)化研究；3胰腺再生。主持國家自然科學(xué)基金青年和面上項目3項，國家質(zhì)檢總局公益性項目子課題1項，四川省科技廳公益性研究計劃2項，四川省科技廳應(yīng)用基礎(chǔ)研究1項。以第一/共一/通訊/共同通訊作者在Cell Reports, Journal of Dental Research, Cell Proliferation，Advanced Opitical Materials等國際期刊發(fā)表論文20余篇。獲國家發(fā)明專利授權(quán)1項，申請美國和PCT國際專利一項。
謝超鳴, 西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員, 四川省青年千人。2016年博士畢業(yè)于西南交通大學(xué)，2016-2018年在德國馬克斯普朗克高分子研究所從事博士后研究。擔(dān)任Nano-Micro Letters (IF=26.6), Smart Materials in Medicine雜志編委，中國生物材料學(xué)會生物材料表界面工程分會委員。主要研究方向為仿生生物材料表界面，以及多酚介導(dǎo)組織修復(fù)材料的研究。主持國家自然科學(xué)基金面上項目、國家自然科學(xué)基金青年項目、四川省科技廳項目、中國博士后科學(xué)基金特別資助、中國博士后科學(xué)基金面上等項目。相關(guān)成果發(fā)表在Nature Communications, Science Advances, Matter, JACS, Advanced Materials等國際期刊30余篇。獲得授權(quán)專利12項。
