炎癥、纖維化到腫瘤是肝臟病變發(fā)展的三個(gè)主要過程，精準(zhǔn)評(píng)估肝纖維化和預(yù)后可以顯著提高患者的治愈率。然而，目前在臨床上尚無能夠精準(zhǔn)評(píng)估肝纖維化及治療預(yù)后的基礎(chǔ)理論與技術(shù)手段。盡管研究發(fā)現(xiàn)肝組織的力學(xué)特性變化與肝臟病變?nèi)缋w維化、肝硬化和肝癌密切相關(guān)，但以往的研究主要關(guān)注肝臟的靜態(tài)力學(xué)特性（即彈性模量），對(duì)于肝組織在疾病和預(yù)后進(jìn)程中的粘彈性與多尺度力學(xué)特性卻鮮有探討，這導(dǎo)致了缺乏有效地肝臟疾病診斷與治療效果評(píng)估手段。
為解決上述問題，西安交通大學(xué)徐光魁教授團(tuán)隊(duì)發(fā)展了高精準(zhǔn)度原子力顯微鏡-微流變測(cè)試技術(shù)，用以探索肝纖維化疾病和治療過程中肝組織流變學(xué)特性的微妙變化。他們發(fā)現(xiàn)，無論肝組織處于何種狀態(tài)，都表現(xiàn)出統(tǒng)一的雙階段冪律流變學(xué)特性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，冪律指數(shù)及其分布狀態(tài)與肝臟狀態(tài)密切相關(guān)。隨后，他們發(fā)展了自相似多級(jí)結(jié)構(gòu)理論，有效描述了不同尺度的肝臟組織的粘彈性力學(xué)性能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)和理論所得的粘彈性多尺度力學(xué)指標(biāo)及其力學(xué)異質(zhì)性和分布模式可作為新的肝纖維化和預(yù)后精準(zhǔn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（圖1），為臨床應(yīng)用和生物材料設(shè)計(jì)奠定堅(jiān)實(shí)技術(shù)基礎(chǔ)。
圖1 建立的肝纖維化病變與預(yù)后精準(zhǔn)追蹤的粘彈性多尺度力學(xué)指標(biāo)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)
統(tǒng)一的雙階段標(biāo)度律流變學(xué)特征
盡管肝臟組織的靜態(tài)力學(xué)特性與肝臟疾病密切相關(guān)，但如何有效地描述其動(dòng)態(tài)力學(xué)特性變化仍然具有挑戰(zhàn)性。研究人員利用納米壓痕微流變測(cè)試技術(shù)，對(duì)肝纖維化和接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療后的肝臟局部組織進(jìn)行了力學(xué)分析（圖2A-2C），發(fā)現(xiàn)了統(tǒng)一的雙階段冪律流變學(xué)行為，并可以通過兩個(gè)冪律指數(shù)（αshort和αlong）簡(jiǎn)潔高效地描述這種行為（圖2D）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，肝臟組織在短時(shí)間尺度（0.01 - 0.1秒）上的冪律指數(shù)（αshort）及其分布狀態(tài)顯示出減小且雙峰形式的變化，這有助于標(biāo)定纖維化的發(fā)生(圖2E)。而對(duì)比治療前后的肝組織，長時(shí)間尺度（1 - 10 秒）上冪律指數(shù)（αlong）的分布狀態(tài)則從雙峰形式轉(zhuǎn)變?yōu)閱畏逍问剑▓D2F），更好地反應(yīng)了肝纖維化的治療效果。研究人員認(rèn)為，這種用于描述生物軟組織流變學(xué)行為的冪律指數(shù)同樣適用于其他疾病或癌癥診斷和預(yù)后評(píng)估。
圖2 肝纖維化與間充質(zhì)干細(xì)胞治療過程和不同狀態(tài)肝組織的動(dòng)態(tài)力學(xué)響應(yīng)測(cè)試及其雙階段冪律流變學(xué)變化
建立了基于粘彈性多尺度力學(xué)指標(biāo)的肝病變與預(yù)后精準(zhǔn)評(píng)估新標(biāo)準(zhǔn)
在臨床中，肝纖維化和肝硬化的診斷主要依賴于肝穿刺活檢以及非侵入性的肝臟超聲和彈性成像技術(shù)等方法。然而，這些技術(shù)存在眾多問題，如個(gè)體差異性大、準(zhǔn)確度低、難以定量評(píng)估等，嚴(yán)重影響了對(duì)肝臟疾病的診斷與治療。為了更精準(zhǔn)地追蹤疾病的多尺度演變進(jìn)程，研究人員發(fā)展了自相似的多級(jí)結(jié)構(gòu)理論，對(duì)不同狀態(tài)的肝臟組織從細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞骨架到細(xì)胞外基質(zhì)的多尺度力學(xué)行為進(jìn)行了深入研究（圖3A）。這些理論計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)高度吻合（圖3B）。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，隨著纖維化的發(fā)展，肝臟組織的細(xì)胞質(zhì)粘性（η）和彈性模量（E1），細(xì)胞骨架的彈性模量（E2）、以及細(xì)胞外基質(zhì)的橫向膨脹模量（E3）及其分布模式都發(fā)生了顯著變化（圖3C-3J），經(jīng)過治療后，各個(gè)組織尺度的力學(xué)特性統(tǒng)一地向正常肝臟組織狀態(tài)轉(zhuǎn)變，精準(zhǔn)追蹤了間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)肝纖維化的緩解與治療效果。
圖3 自相似多級(jí)結(jié)構(gòu)理論計(jì)算的多尺度粘彈性力學(xué)指標(biāo)描述肝纖維化與間充質(zhì)干細(xì)胞治療后組織力學(xué)行為變化
研究人員進(jìn)一步評(píng)估了這一系列多尺度粘彈性力學(xué)指標(biāo)在診斷肝纖維化和評(píng)估治療效果方面的能力（圖4A）。研究結(jié)果顯示，不論是組織的各層級(jí)彈性模量參數(shù)，還是組織整體的短時(shí)間冪律指數(shù)（αshort），在這兩個(gè)方面都表現(xiàn)出卓越的性能。此外，這些新的力學(xué)指標(biāo)令人驚訝地揭示了不同組織層級(jí)下的力學(xué)不均勻性和力學(xué)特性分布模式，它們呈現(xiàn)出從健康狀態(tài)下的統(tǒng)一、均勻、單峰分布到疾病狀態(tài)下的混亂、無序、雙峰分布的變化趨勢(shì)。這些力學(xué)指標(biāo)及其獨(dú)特的分布特性被認(rèn)為可以精準(zhǔn)描述肝臟疾病的演變和預(yù)后評(píng)估（圖4B）。本研究提出的粘彈性多尺度力學(xué)指標(biāo)及其評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)有望進(jìn)一步推廣到心腦血管疾病和癌癥等領(lǐng)域，用于早期篩查和疾病的精準(zhǔn)評(píng)估。
圖4 基于新力學(xué)指標(biāo)的肝纖維化病變與治療效果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)
以上研究成果以“Viscoelastic multiscale mechanical indexes for assessing liver fibrosis and treatment outcomes”為題于10月4日發(fā)表在《Nano Letters》上。文章第一作者為西安交通大學(xué)航天航空學(xué)院助理教授暢茁，通訊作者是西安交通大學(xué)航天航空學(xué)院徐光魁教授與第二附屬醫(yī)院劉文佳教授。徐光魁教授主要研究方向?yàn)榛钚圆牧狭W(xué)、多尺度力學(xué)，在單細(xì)胞、細(xì)胞群體、軟組織等不同尺度上探究活性材料的變形與運(yùn)動(dòng)機(jī)制。近些年，在單細(xì)胞尺度發(fā)表相關(guān)工作在《Nature Communications》(2021, 12: 6067)、《Science Advances》(2022, 8: eabn6093)、《Journal of the Mechanics and Physics of Solids》(2020, 137: 103872; 2022, 167: 104989)、《Biophysical Journal》(2016, 111: 1478; 2018, 114: 701) 、《Acta Mechanica Sinica》(2022, 38, 222006)等期刊；在細(xì)胞群體尺度發(fā)表相關(guān)工作在《Advanced Science》(2022, 9: 2105179)、《Journal of the Mechanics and Physics of Solids》（2022, 169: 105077; 2023, 177: 105327）、《Biophysical Journal》(2022, 121: 1931; 2022, 121: 4091)等期刊，在軟組織尺度發(fā)表相關(guān)工作在《Nano Letters》(本工作)、《Nano Letters》 (2023, 23:7350-7357 )、《Journal of the Mechanics and Physics of Solids》（2021, 147: 104280）、《ACS Nano》（2016, 10, 4695; 2017, 11, 721; 2019, 13, 12062）、《Acta Mechanica Sinica》(2023, 39, 623129)等期刊。這些研究得到了國家自然科學(xué)基金青年基金、面上項(xiàng)目、優(yōu)秀青年科學(xué)基金等資助。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.3c03341
下載：Viscoelastic multiscale mechanical indexes for assessing liver fibrosis and treatment outcomes
