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川大華西口腔醫(yī)學(xué)院彭強(qiáng)研究員團(tuán)隊(duì) AHM：多功能再生硅-殼聚糖水凝膠促進(jìn)MRSA感染的糖尿病創(chuàng)面愈合
2023-11-21  來(lái)源：高分子科技

  慢性創(chuàng)面是糖尿病的常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致感染、截肢甚至死亡，為患者、家庭及社會(huì)帶來(lái)了沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。慢性創(chuàng)面局部長(zhǎng)期反復(fù)的細(xì)菌感染、持續(xù)的炎癥狀態(tài)、過(guò)度的氧化應(yīng)激反應(yīng)、組織細(xì)胞功能失調(diào)及血管再生障礙等是導(dǎo)致其遷延不愈的主要原因。創(chuàng)面敷料是覆蓋在創(chuàng)口表面，用以保護(hù)創(chuàng)口免受感染及進(jìn)一步損傷并促進(jìn)創(chuàng)面愈合的材料，在創(chuàng)面護(hù)理中發(fā)揮著不可或缺的作用。傳統(tǒng)的創(chuàng)面敷料，如紗布、醫(yī)用脫脂棉、繃帶等，雖可為創(chuàng)面愈合提供一定的保護(hù)作用，但缺少主動(dòng)的生物活性，治療效果不甚理想。因此，開發(fā)一種能夠適應(yīng)并調(diào)節(jié)復(fù)雜創(chuàng)面微環(huán)境的多功能生物活性敷料對(duì)于促進(jìn)慢性創(chuàng)面修復(fù)愈合、恢復(fù)機(jī)體屏障功能具有非常重要的意義。



  近日，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院彭強(qiáng)研究員團(tuán)隊(duì)制備了一種負(fù)載再生硅（Regeneration silicon, Regesi）的殼聚糖（Chitosan, CS）水凝膠，其在保留CS水凝膠良好生物相容性的基礎(chǔ)上，具有顯著增強(qiáng)的抗菌、抗氧化和促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖遷移的能力，可有效控制糖尿病小鼠創(chuàng)面感染，促進(jìn)損傷局部肉芽組織再生、膠原沉積、血管再生和再上皮化，顯著加快軟組織創(chuàng)面愈合，展現(xiàn)出安全高效的治療效果（圖1）。 


圖1. Regesi-CS水凝膠的制備及其對(duì)糖尿病感染創(chuàng)面的治療作用示意圖


Regesi-CS水凝膠的制備及其性能表征


  首先，作者將不同濃度的Regesi懸液與CS溶液直接混合，通過(guò)冷凍干燥及水化處理得到不同比例的Regesi-CS水凝膠：Regesi-CS（0.5%-1%）、Regesi-CS（1%-1%）及Regesi-CS（2%-1%）。SEM下觀察各組水凝膠凍干支架均呈相互連通的三維多孔結(jié)構(gòu)，隨Regesi含量的增多，材料的表面粗糙度逐漸增加，孔徑及孔隙率逐漸減小，最大溶脹率和降解率逐漸下降（圖2）。其中，Regesi-CS水凝膠適宜的孔徑及孔隙率有利于氧氣、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝廢物的轉(zhuǎn)運(yùn)，適于組織細(xì)胞的粘附和生長(zhǎng)；較強(qiáng)的親水和溶脹性能有利于更好地吸收創(chuàng)面滲出物并維持局部濕潤(rùn)環(huán)境；較好的降解性能有利于為慢性創(chuàng)面提供穩(wěn)定的屏障保護(hù)作用，增加了其作為軟組織修復(fù)材料的應(yīng)用潛力。 


圖2. Regesi-CS水凝膠的制備及其性能表征


Regesi-CS水凝膠的抗菌性能


  長(zhǎng)期反復(fù)的細(xì)菌感染是導(dǎo)致慢性創(chuàng)面遷延不愈的重要因素之一。其中，金黃色葡萄球菌（S. aureus）和大腸桿菌（E.coli）是創(chuàng)面感染細(xì)菌的典型代表，而耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）等多重耐藥菌的出現(xiàn)則進(jìn)一步加劇了慢性創(chuàng)面感染控制的挑戰(zhàn)。因此，在該項(xiàng)研究中，作者通過(guò)平板菌落計(jì)數(shù)法和細(xì)菌活/死染色實(shí)驗(yàn)探究了Regesi-CS水凝膠對(duì)S. aureus、E.coli和MRSA的抗菌活性（圖3）。結(jié)果顯示，無(wú)論細(xì)菌種類或培養(yǎng)時(shí)間如何變化，Regesi-CS水凝膠均呈現(xiàn)Regesi濃度依賴的抗菌效應(yīng)，其中Regesi-CS（1%-1%）具有最強(qiáng)的抗菌活性，Regesi-CS（0.5%-1%）的抗菌活性與CS相當(dāng)，而Regesi-CS（2%-1%）的抗菌活性最弱。SEM觀察結(jié)果亦證實(shí)，Regesi-CS水凝膠具有破壞細(xì)菌細(xì)胞壁并抑制細(xì)菌分裂增殖的潛在作用，其中以Regesi-CS（1%-1%）的作用最為突出。 


圖3. Regesi-CS水凝膠對(duì)S. aureus、E.coli和MRSA的抗菌活性


Regesi-CS水凝膠對(duì)L929細(xì)胞粘附、增殖及遷移的影響


  良好的生物相容性是創(chuàng)面敷料的基本要求之一，也是醫(yī)用材料實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的重要前提。因此，作者分別通過(guò)CCK-8實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞活/死染色實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞粘附實(shí)驗(yàn)對(duì)Regesi-CS水凝膠的體外細(xì)胞相容性進(jìn)行了探究（圖4）。結(jié)果表明，單純Regesi懸液具有Regesi濃度依賴的細(xì)胞毒性，將其負(fù)載于CS水凝膠中可顯著改善這一不足，使得Regesi-CS水凝膠，尤其是Regesi-CS（1%-1%），顯示出良好的生物相容性，并可顯著促進(jìn)成纖維細(xì)胞的粘附和鋪展。因此，結(jié)合生物相容性及抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果，Regesi-CS（1%-1%）被選定為唯一比例用于后續(xù)細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究。進(jìn)一步CCK-8和細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，1% Regesi可顯著抑制L929細(xì)胞的增殖和遷移活性，而CS及Regesi-CS（1%-1%）均可顯著促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移，其中以Regesi-CS（1%-1%）的促進(jìn)作用更為顯著。 


圖4. Regesi-CS水凝膠的體外生物相容性及其對(duì)L929細(xì)胞增殖及遷移的影響


Regesi-CS（1%-1%）水凝膠的抗氧化性能


  研究表明，慢性創(chuàng)面局部過(guò)量的ROS不僅可誘導(dǎo)和加劇炎癥反應(yīng)，還可介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，破壞組織細(xì)胞的正常代謝和功能，導(dǎo)致創(chuàng)面愈合延遲甚至不愈。因此，清除過(guò)量的ROS對(duì)促進(jìn)慢性創(chuàng)面愈合具有重要意義。在本研究中，作者發(fā)現(xiàn)，Regesi-CS（1%-1%）水凝膠可顯著降低氧化應(yīng)激條件下細(xì)胞內(nèi)的ROS水平，并保護(hù)成纖維細(xì)胞免受氧化損傷（圖5）。 


圖5. Regesi-CS水凝膠的抗氧化作用


Regesi-CS（1%-1%）水凝膠對(duì)糖尿病感染創(chuàng)面的體內(nèi)治療效果


  為進(jìn)一步明確Regesi-CS（1%-1%）水凝膠對(duì)慢性創(chuàng)面的體內(nèi)治療效果，作者建立了MRSA感染的糖尿病小鼠全層皮膚缺損模型，并分別給予生理鹽水、1% Regesi懸液、CS或Regesi-CS（1%-1%）水凝膠治療（圖6-8）。較其他組而言，Regesi-CS（1%-1%）水凝膠可顯著抑制耐藥菌MRSA在創(chuàng)面的定植和存活，有效控制創(chuàng)面感染，并顯著加速糖尿病小鼠感染創(chuàng)面的愈合。組織學(xué)染色結(jié)果表明，Regesi-CS（1%-1%）水凝膠可促進(jìn)創(chuàng)面肉芽組織生成和再上皮化，增強(qiáng)膠原組織沉積和成熟，并促進(jìn)創(chuàng)面血管再生，同時(shí)未造成主要臟器的病理學(xué)改變，顯示出較強(qiáng)的組織再生修復(fù)能力和良好的體內(nèi)安全性。綜上，Regesi-CS（1%-1%）水凝膠在體內(nèi)慢性創(chuàng)面的治療中展現(xiàn)出了良好的抗感染和促修復(fù)效果，具有較大的臨床應(yīng)用潛力。 


圖6. Regesi-CS水凝膠對(duì)MRSA感染的糖尿病小鼠創(chuàng)面愈合的影響 


圖7. 創(chuàng)面組織的H&E及Masson染色

圖8. 創(chuàng)面組織的CD31和α-SMA免疫組化染色


  2023年11月13日，該工作以“Multifunctional Regeneration Silicon-Loaded Chitosan Hydrogels for MRSA-Infected Diabetic Wound Healing”為題發(fā)表在《Advanced Healthcare Materials》上。文章第一作者是四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院畢業(yè)，現(xiàn)工作于中日友好醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)中心的徐靜晨博士和南方醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院的林瑤博士，通訊作者為四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院彭強(qiáng)研究員和陳嵩教授。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金(No. 81973261）和中央高水平醫(yī)院臨床科研業(yè)務(wù)費(fèi)（2023-NHLHCRF-BQ-36）的資助。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adhm.202303501

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