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港中文張立/哈工大(深圳)金東東團(tuán)隊(duì) Sci. Adv.:用于膽管內(nèi)靶向細(xì)胞遞送的模塊化微型機(jī)器人
2023-12-19  來(lái)源:高分子科技

  細(xì)胞療法,指將特定細(xì)胞作為活性試劑注入體內(nèi)以替代受損組織、調(diào)節(jié)生物功能和抵御疾病,是一種極具前景的新型治療策略,在近年來(lái)引起了廣泛關(guān)注。為了充分發(fā)揮細(xì)胞療法的效果,細(xì)胞遞送策略至關(guān)重要。傳統(tǒng)的全身性給細(xì)胞策略可一次性注射大量細(xì)胞,但其靶向性差,遞送途中絕大部分細(xì)胞會(huì)遺失而無(wú)法到達(dá)目標(biāo)病灶,導(dǎo)致細(xì)胞療法效率很低,甚至還可能因脫靶細(xì)胞而引發(fā)嚴(yán)重后遺癥。因此,開發(fā)安全、高效的細(xì)胞靶向遞送策略對(duì)細(xì)胞療法的開發(fā)意義重大。


  微型機(jī)器人技術(shù)的興起為靶向細(xì)胞遞送提供了新的可能。由于尺寸小、運(yùn)動(dòng)主動(dòng)、靈活度高的特性,微型機(jī)器人能夠在常規(guī)醫(yī)療手段難以到達(dá)的狹小閉塞區(qū)域運(yùn)動(dòng),有望作為一種細(xì)胞載具,主動(dòng)高效地將細(xì)胞遞送至目標(biāo)病灶。在已開發(fā)的眾多種類的微型機(jī)器人中,磁控微型機(jī)器人因其驅(qū)動(dòng)磁場(chǎng)易調(diào)制、對(duì)生物組織穿透性強(qiáng)且無(wú)危害,在細(xì)胞遞送領(lǐng)域得到了廣泛研究。其往往采用微納制造和化學(xué)合成的方法制備負(fù)載細(xì)胞的支架結(jié)構(gòu),再通過(guò)表面蒸鍍磁性薄膜或內(nèi)部摻雜磁性顆粒,從而構(gòu)建可響應(yīng)外部磁場(chǎng)控制的主動(dòng)式細(xì)胞遞送微型機(jī)器人。但是,微型機(jī)器人的細(xì)胞功能和磁控功能存在一個(gè)不容忽視的矛盾。為了適應(yīng)生物體內(nèi)復(fù)雜動(dòng)態(tài)的生物環(huán)境,微型機(jī)器人的運(yùn)動(dòng)和控制能力要足夠強(qiáng),這就需要在微型機(jī)器人中添加大量的磁性材料來(lái)實(shí)現(xiàn)。過(guò)度的磁性摻雜一方面會(huì)明顯影響其細(xì)胞活性,甚至導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)法黏附,另一個(gè)方面則會(huì)造成體內(nèi)滯留過(guò)量磁性材料,引發(fā)潛在的生物毒性。假如微型機(jī)器人只添加少量磁性物質(zhì)而滿足其遞送細(xì)胞的細(xì)胞功能性和生物安全性,其在生物體內(nèi)的可控導(dǎo)航則成為了一個(gè)巨大難題。因此,目前亟需開發(fā)兼具優(yōu)異磁控驅(qū)動(dòng)能力和生物醫(yī)學(xué)功能的細(xì)胞遞送微型機(jī)器人。


  針對(duì)以上問(wèn)題,香港中文大學(xué)機(jī)械與自動(dòng)化工程學(xué)系張立教授和哈爾濱工業(yè)大學(xué)(深圳)材料學(xué)院金東東副教授共同開發(fā)了一種用于膽管內(nèi)的靶向細(xì)胞遞送的多功能模塊化微型機(jī)器人(圖1),解決了微型機(jī)器人驅(qū)動(dòng)性能和細(xì)胞活性無(wú)法兼容的難題。該機(jī)器人分別由微納3D打印制備的磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)模塊和細(xì)胞支架模塊組成,前者摻雜了大量硬磁性釹鐵硼顆粒而具備極強(qiáng)的磁場(chǎng)響應(yīng)能力,且能夠感受環(huán)境酸堿度pH的改變而產(chǎn)生可逆的形狀變化;后者具有優(yōu)異的生物相容和生物降解能力,可高效負(fù)載與釋放細(xì)胞。作者團(tuán)隊(duì)通過(guò)合理設(shè)計(jì)兩個(gè)模塊的相對(duì)尺寸,首先在酸性緩沖液中使磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)模塊形狀縮小并插入細(xì)胞支架模塊,再加入中性緩沖液使磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)模塊形狀膨脹,從而和細(xì)胞支架模塊組裝形成模塊化微型機(jī)器人。接著采用介入手段將微型機(jī)器人遞送至膽管內(nèi)病灶附近,進(jìn)一步在醫(yī)療影像手段(X射線和超聲成像)的引導(dǎo)下將微型機(jī)器人磁控導(dǎo)航至病灶。此時(shí),病灶區(qū)域較低的pH值(急性/慢性膽囊炎,膽道炎,膽管堵塞等均可造成)會(huì)使磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)模塊形狀縮小,再輔以外加旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng),便可實(shí)現(xiàn)模塊化機(jī)器人可控的拆卸。最后,細(xì)胞支架模塊滯留在病灶處并降解釋放細(xì)胞以達(dá)成細(xì)胞療法,而磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)模塊則磁控導(dǎo)航至導(dǎo)管并被回收,避免后續(xù)產(chǎn)生生物毒性該工作以“Modularized microrobot with lock-and-detachable modules for targeted cell delivery in bile duct”為題發(fā)表于Science Advances(Sci. Adv. 2023, 9, eadj0883)。香港中文大學(xué)博士生蘇琳為本文第一作者,哈工大(深圳)金東東副教授為共同第一作者和共同通訊作者,其他通訊作者是香港中文大學(xué)張立教授和陳啟楓研究助理教授。該研究得到自然科學(xué)基金委、香港研究資助局等的支持。 


圖1. 多功能模塊化微型機(jī)器人用于膽管內(nèi)靶向細(xì)胞遞送的示意圖


  為了制備模塊化微型機(jī)器人,作者團(tuán)隊(duì)合成了兩種水凝膠打印材料,并利用微納3D打印機(jī)分別打印了高精度的磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)模塊和細(xì)胞支架模塊(圖2)。即使摻雜了平均尺寸5-10微米的磁性顆粒,磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)模塊的打印精度仍可達(dá)20微米以上,具有優(yōu)異的磁響應(yīng)性能(飽和磁化強(qiáng)度>50 emu/g,剩磁>40 emu/g,大幅高于現(xiàn)有細(xì)胞遞送磁控微型機(jī)器人),并且能夠響應(yīng)環(huán)境pH改變而發(fā)生明顯的可逆形狀變化。而細(xì)胞支架模塊生物相容性好,細(xì)胞負(fù)載能力強(qiáng),并且能夠在消化酶(膽汁中可存在)的作用下可控地降解與釋放細(xì)胞。通過(guò)精巧地控制環(huán)境pH值和施加外界磁場(chǎng),模塊化微型機(jī)器人能夠?qū)崿F(xiàn)可控的組裝與拆卸(圖3)。 


圖2. 模塊化微型機(jī)器人各個(gè)模塊的性質(zhì) 


圖3. 模塊化微型機(jī)器人的可控組裝與拆卸


  該工作在膽管模型中實(shí)現(xiàn)了模塊化微型機(jī)器人介入遞送-磁控導(dǎo)航-可控拆卸釋放細(xì)胞支架模塊-回收磁場(chǎng)驅(qū)動(dòng)模塊的全流程展示,完成了高效、安全的靶向細(xì)胞遞送(圖4)。相對(duì)于非模塊化的機(jī)器人(模塊簡(jiǎn)單地疊加,無(wú)相互結(jié)合),有效地避免了遞送細(xì)胞的遺失和脫靶。進(jìn)一步地,在X射線和超聲成像的引導(dǎo)下,作者團(tuán)隊(duì)在離體豬膽管組織和活體動(dòng)物新西蘭白兔體內(nèi)驗(yàn)證了模塊化微型機(jī)器人靶向遞送細(xì)胞的可行性(圖5)。此后,作者團(tuán)隊(duì)計(jì)劃深入開展活體實(shí)驗(yàn),探究該遞送策略達(dá)成的細(xì)胞療法的具體療效,以促進(jìn)實(shí)際應(yīng)用的推廣。


圖4. 模塊化微型機(jī)器人在膽管模型中的遞送與回收


圖5. 模塊化微型機(jī)器人在活體動(dòng)物中的遞送與回收


  原文鏈接:https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj0883

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