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中科院長(zhǎng)春應(yīng)化所欒世方/殷敬華/石恒沖研究員團(tuán)隊(duì) Nat. Commun.:基于自適應(yīng)性肝素網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的長(zhǎng)效抗血栓和抗菌導(dǎo)管
2024-01-03  來源:高分子科技

  細(xì)菌相關(guān)感染和血栓形成,特別是導(dǎo)管相關(guān)血流感染CRBI和導(dǎo)管相關(guān)血栓CRT)形成,是危及人類生命的并發(fā)癥。更讓人棘手的是,CRBICRT的形成機(jī)制非常復(fù)雜且相互關(guān)聯(lián),給臨床帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。據(jù)報(bào)道,血栓形成的導(dǎo)管表面細(xì)菌定植率幾乎翻倍,發(fā)生敗血癥幾率大幅升高。表面是細(xì)菌和血細(xì)胞等與醫(yī)療器械發(fā)生交互作用的主要場(chǎng)所,因此迫切需要一種通過表面構(gòu)建方式同時(shí)治療CRBICRT。除了滿足對(duì)應(yīng)的生物性能以外,醫(yī)用導(dǎo)管類器械復(fù)雜的形狀和多樣的材質(zhì),也對(duì)構(gòu)建功能性表面提出了更高的要求。



  鑒于此,長(zhǎng)春應(yīng)化所欒世方/殷敬華/石恒沖研究員團(tuán)隊(duì)基于自適應(yīng)性肝素網(wǎng)絡(luò)(HS/DAC,構(gòu)建了兼具抗血栓及抗細(xì)菌感染功能的醫(yī)用導(dǎo)管涂層,并在模擬的人體環(huán)境中表現(xiàn)出長(zhǎng)效穩(wěn)定性(30天)。構(gòu)建策略:聚陰離子肝素鈉(HS-Na)與抗菌型表面活性劑(三甲氧基硅基丙基)十八烷基二甲基氯化銨(DAC-Cl)通過一步自組裝形成HS/DAC復(fù)合物聚集體。所制備的HS/DAC復(fù)合物無(wú)基底依賴性,復(fù)合物內(nèi)部及與基材之間還可形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò),提高涂層的牢固性(圖1)。此外,HS/DAC涂層還具有鹽激活的結(jié)構(gòu)特性,在生理環(huán)境下減弱鏈內(nèi)靜電偶極-偶極相互作用,暴露出親水性基團(tuán)來降低血栓形成,同時(shí)陽(yáng)離子部分的季銨鹽還表現(xiàn)出廣譜抗菌性能。 


1 基于自適應(yīng)性肝素網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的長(zhǎng)效抗血栓和抗細(xì)菌感染涂層導(dǎo)管的示意圖。(aHS/DAC復(fù)合物和HS/DAC涂層的制備過程。(bHS/DAC涂層的自適應(yīng)特性。(cHS/DAC涂層靜脈導(dǎo)管的多功能性,如抗血栓、抗菌和穩(wěn)定性。


  如何在具有復(fù)雜組成和種類規(guī)格的醫(yī)用導(dǎo)管上高效地形成均一且牢固的涂層是導(dǎo)管表面功能改性面臨的另一難點(diǎn)。如圖2a所示,所制備的HS/DAC復(fù)合物能夠在各種醫(yī)療器械表面的均勻涂覆,如長(zhǎng)度2 m、外徑 < 1 mm的細(xì)長(zhǎng)型導(dǎo)管。同時(shí)借助熒光探針來深入研究界面結(jié)合強(qiáng)度,表明在經(jīng)高濃度鹽溶液、消毒液、有機(jī)溶劑和不同pH值的溶液數(shù)小時(shí)超聲、上百次彎折、高壓滅菌或液氮處理后,涂層仍不會(huì)出現(xiàn)脫落、分層或開裂。 


2a)在不同醫(yī)療器械表面形成的均勻HS/DAC涂層。(bHS/DAC涂層具有化學(xué)穩(wěn)定性及抗彎曲、抗高溫高壓、抗冷凍性能。


  HS/DAC涂層通過抑制凝血酶等凝血級(jí)聯(lián)蛋白酶防止了纖維蛋白原的活化,并減少炎癥細(xì)胞的吸附降低血栓形成率(圖3)。與未涂層化的商用中心靜脈導(dǎo)管相比,HS/DAC涂層導(dǎo)管血栓量減少了84.6%。同時(shí),HS/DAC涂層還具有廣譜抗菌性能,其抗血栓及抗菌的功能與復(fù)合物涂層的自適應(yīng)解離密切相關(guān)。 


3aHS/DAC的抗凝血機(jī)制。(bHS/DAC涂層中心靜脈導(dǎo)管植入急性犬頸靜脈后的抗血栓性能。(cHS/DAC涂層的廣譜抗菌性能。(dHS/DAC涂層的自適應(yīng)性解離特點(diǎn)。


  生物膜和血栓之間的相互作用是導(dǎo)致更為嚴(yán)重的疾病,如菌血癥的主要原因之一。通過建立兔子離體閉環(huán)導(dǎo)管的循環(huán)模型(圖4),研究表明無(wú)論涂層導(dǎo)管是否接觸過細(xì)菌,HS/DAC涂層都能有效防止血栓的形成,其血栓閉塞率降低了92.7%。此外,與未改性導(dǎo)管相比,接種細(xì)菌的未改性導(dǎo)管促進(jìn)了纖維蛋白鞘的形成,并且黏附了大量的單核細(xì)胞,管腔閉塞十分嚴(yán)重。 


4 HS/DAC涂層可有效抑制導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥和細(xì)菌相關(guān)性血栓。(a兔離體導(dǎo)管循環(huán)模型。b循環(huán)后導(dǎo)管重量變化。c循環(huán)后導(dǎo)管的閉塞程度。d)細(xì)菌相關(guān)血栓形成機(jī)制及對(duì)應(yīng)的性能。


  該工作以“Heparin-Network-Mediated Long-lasting Coatings on Intravascular Catheters for Adaptive Antithrombosis and Antibacterial Infection”為題發(fā)表在Nature Communications期刊上,文章第一作者為中科院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所博士研究生劉琳于歡,該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中科院青促會(huì)青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)優(yōu)秀會(huì)員、吉林省科技發(fā)展計(jì)劃和中科院威高計(jì)劃等基金項(xiàng)目的支持。


  該工作是團(tuán)隊(duì)近期關(guān)于聚電解質(zhì)復(fù)合物功能性涂層的最新進(jìn)展之一,自2017年起研究團(tuán)隊(duì)開展了系列聚電解質(zhì)復(fù)合物醫(yī)用功能涂層體系研究及應(yīng)用(見圖5),先后設(shè)計(jì)及制備了聚陽(yáng)離子-陰離子表面活性劑、聚陰離子-陽(yáng)離子表面活性劑、單寧酸大分子-陽(yáng)離子表面活性劑復(fù)合物的體系,并將上述功能復(fù)合物作為涂層應(yīng)用制備抗菌醫(yī)用導(dǎo)管器械(中心靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管、留置針套管)。該復(fù)合物具有水不溶、醇溶特性,可在多種形狀/材料基底快速形成較為穩(wěn)定、無(wú)色透明涂層,涂層具有良好的抗菌性以及生物相容性能;但上述體系僅通過非共價(jià)相互作用方式的聚電解質(zhì)復(fù)合物涂層在復(fù)雜的加工環(huán)境(如各種有機(jī)試劑)和患者人體環(huán)境(如高濃度電解質(zhì)、不同pH值尿液)中的穩(wěn)定性不持久,僅用于短期留置類醫(yī)用導(dǎo)管器械;诖耍M(jìn)一步設(shè)計(jì)了穩(wěn)定、殺菌型的醫(yī)用導(dǎo)管聚電解質(zhì)復(fù)合物涂層;通過肝素鈉與后期可化學(xué)交聯(lián)的有機(jī)硅季銨鹽一步組裝得到了肝素鈉醇溶性復(fù)合物。復(fù)合物涂層內(nèi)部及與表面之間形成的化學(xué)交聯(lián)結(jié)構(gòu)提高了涂層在高濃度鹽溶液、各種有機(jī)試劑中的穩(wěn)定性,同時(shí)可獲得抗菌和抗凝血功能。另外,針對(duì)醫(yī)用導(dǎo)管植介入后細(xì)菌、蛋白、血小板等細(xì)胞在表面的黏附問題。又設(shè)計(jì)了一種成分可調(diào)節(jié)的聚電解質(zhì),與有機(jī)硅季銨鹽形成的復(fù)合物,該復(fù)合物涂層兼具抗菌、抗粘附、低摩擦及穩(wěn)定的多功能醫(yī)用導(dǎo)管涂層。

 

5 研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)和制備的系列聚電解質(zhì)復(fù)合物醫(yī)用功能涂層體系


  原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-44478-3


作者簡(jiǎn)介


劉琳,第一作者,中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)應(yīng)用化學(xué)與工程學(xué)院2016級(jí)博士研究生。主要從事抗菌醫(yī)用涂層、抗凝血涂層及止血材料研究。以第一作者在Nat. Commun., Biomater. Sci.等期刊發(fā)表論文5篇。



于歡,共同第一作者,中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)應(yīng)用化學(xué)與工程學(xué)院2019級(jí)博士研究生。主要從事聚電解質(zhì)復(fù)合物的設(shè)計(jì)合成、多功能醫(yī)用導(dǎo)管涂層等方面研究。以第一作者在Nat. Commun., Adv. Healthcare Mater.ACS Appl. Mater. InterfacesChem. Eng. J.等期刊發(fā)表論文7篇,授權(quán)中國(guó)發(fā)明專利1項(xiàng)。



欒世方,通訊作者,國(guó)家萬(wàn)人計(jì)劃科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目首席科學(xué)家,醫(yī)用植介入器械及材料國(guó)家工程研究中心主任、威高集團(tuán)副總工程師從醫(yī)用材料及其器械產(chǎn)業(yè)的重大需求出發(fā),帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展從醫(yī)用高分子功能化、成型、表面調(diào)控到醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)化全鏈條研發(fā)工作。與企業(yè)合作獲批類醫(yī)療器械注冊(cè)證12件,授權(quán)國(guó)內(nèi)外發(fā)明專利54件、實(shí)施11件。在Nat. Commun., Prog. Polym. Sci.等期刊上發(fā)表論文150多篇。學(xué)術(shù)會(huì)議主題/邀請(qǐng)報(bào)告40余次。獲國(guó)家技術(shù)發(fā)明二等獎(jiǎng)、中國(guó)產(chǎn)學(xué)研合作創(chuàng)新獎(jiǎng)、高分子材料與工程青年科技獎(jiǎng)、高分子加工新銳創(chuàng)新獎(jiǎng)等。主要學(xué)術(shù)兼職:中國(guó)生物材料學(xué)會(huì)常務(wù)理事、中國(guó)合成橡膠工業(yè)協(xié)會(huì)專家委員會(huì)委員、上海大學(xué)產(chǎn)業(yè)教授和萬(wàn)華化學(xué)講席教授等。



石恒沖,通訊作者,中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所研究員,博士生導(dǎo)師。中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)優(yōu)秀會(huì)員,吉林省中青年科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人。主要開展植介入器械及材料的基礎(chǔ)研究-關(guān)鍵技術(shù)-產(chǎn)業(yè)化研發(fā)工作。以通訊/一作身份,在Nat. Commun., Angew. Chem. Int. Ed.等期刊發(fā)表SCI論文40多篇;授權(quán)中國(guó)發(fā)明專利30件;主持制定團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)2項(xiàng);與合作企業(yè)獲批Ⅲ類醫(yī)療器械注冊(cè)證3件;獲中國(guó)產(chǎn)學(xué)研合作創(chuàng)新獎(jiǎng)、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)優(yōu)秀會(huì)員、吉林省拔尖創(chuàng)新人才、香港學(xué)者協(xié)會(huì)香江學(xué)者獎(jiǎng)和中科院院地合作獎(jiǎng)優(yōu)秀產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)獎(jiǎng)等獎(jiǎng)勵(lì)和榮譽(yù);主要學(xué)術(shù)兼職:中國(guó)生物材料學(xué)會(huì)生物材料表界面工程分會(huì)委員會(huì)委員、《功能高分子學(xué)報(bào)》青年編委、《應(yīng)用化學(xué)》青年編委。

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