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清華大學(xué)張明君教授和徐靜副教授團(tuán)隊(duì) Sci. Adv.：腸驅(qū)動(dòng)仿生微針機(jī)器人用于生物類藥物無(wú)痛口服遞送
2024-01-11  來(lái)源：高分子科技

  近年來(lái)，多肽、蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子藥物在重大疾病的治療中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。但該類藥物在胃腸道內(nèi)存在易降解、吸收率低等問題，目前主要依賴于傳統(tǒng)的注射給藥方式，在使用便捷性、患者依從性和感染防控等方面存在諸多問題，廣泛的口服用藥社會(huì)需求難以滿足。


  胃腸壁微針給藥裝置是近幾年來(lái)提出的一種極具潛力的口服藥物遞送裝置。通過驅(qū)動(dòng)載藥微針刺入胃腸壁，藥物能夠有效地突破黏液層和上皮細(xì)胞，直接遞送到胃腸壁組織中并通過毛細(xì)血管吸收，因此能夠有效遞送藥物并具有通用性。但是，現(xiàn)有研究主要依賴彈簧、氣球或外部磁場(chǎng)作為微針驅(qū)動(dòng)單元，在給藥成功率、材料安全性和病人依從性上等方面仍面臨眾多挑戰(zhàn)。因此，開發(fā)一種新型口服給藥裝置具有重要意義。



  近期，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張明君教授和機(jī)械系徐靜副教授團(tuán)隊(duì)受到刺豚膨脹啟發(fā)，聯(lián)合開發(fā)了一種利用腸蠕動(dòng)來(lái)驅(qū)動(dòng)微針刺入腸壁的無(wú)痛可降解給藥機(jī)器人。在小型巴馬豬上進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該機(jī)器人遞送胰島素的生物利用度達(dá)到23.6%，生物安全性良好。相關(guān)工作以“Pain-free oral delivery of biologic drugs using intestinal peristalsis–actuated microneedle robots”為題發(fā)表在Science Advances上。 微針機(jī)器人的設(shè)計(jì)思想得到了刺豚遇險(xiǎn)時(shí)吸水脹大和尖刺豎立這一生物防御現(xiàn)象的啟發(fā)，在進(jìn)入腸道后吸收腸液快速脹大，并將載藥微針對(duì)準(zhǔn)腸壁，在持續(xù)的腸蠕動(dòng)過程中利用腸道擠壓力刺入腸壁的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)藥物遞送。該機(jī)器人整體由聚乙二醇二丙烯酸酯/聚乙二醇（PEGDA/PEG）載藥微針、聚乙烯醇/聚丙烯酰胺（PVA/PAAm）可拉伸薄膜，以及羧甲基纖維素鈉（SCMC）高吸水性凝膠組成。載藥微針與可拉伸薄膜可通過PEGDA和PAAm之間的光交聯(lián)反應(yīng)連接，微針機(jī)器人的膨脹表現(xiàn)可通過改變可拉伸薄膜模量和吸水凝膠填充量靈活調(diào)整。 


圖1 腸蠕動(dòng)驅(qū)動(dòng)的刺豚啟發(fā)的用于口服遞送生物藥物的微針機(jī)器人


  為保證載藥微針在受到腸蠕動(dòng)擠壓時(shí)能夠刺入腸壁，作者首先構(gòu)建了與微針給藥機(jī)器人尺寸和模量相近的測(cè)壓膠囊，并以巴馬小型豬為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ，在多組動(dòng)物上測(cè)量獲取了腸蠕動(dòng)的頻率、幅度和收縮舒張周期等多方面信息。其次，通過優(yōu)化微針機(jī)器人膨脹前后的尺寸，使其既能放入腸溶膠囊，又能在膨脹后獲取足夠的腸蠕動(dòng)壓力驅(qū)動(dòng)微針刺入腸壁（圖2）。為提高給藥效果，作者進(jìn)一步將載藥微針設(shè)計(jì)成雙層倒刺結(jié)構(gòu)，使其在腸道舒張時(shí)脫離微針機(jī)器人，貼附于腸壁中實(shí)現(xiàn)持續(xù)給藥（圖3）。 


圖2 腸道測(cè)壓及微針穿刺實(shí)驗(yàn)


圖3 倒刺微針設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)


  在巴馬小型豬上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，使用本研究提出的倒刺微針機(jī)器人遞送胰島素，其生物利用度達(dá)到皮下注射的23.6%，遞送效果是直接口服的37.7倍，t-檢驗(yàn)顯示具有顯著性差異（n=5，p<0.01）。這些結(jié)果顯示了腸驅(qū)動(dòng)微針機(jī)器人遞送胰島素的有效性。連續(xù)的胃腸道造影觀察結(jié)果顯示微針機(jī)器人到達(dá)腸道后可在1-2天內(nèi)完全排出體外。在實(shí)驗(yàn)過程及后續(xù)監(jiān)測(cè)中，沒有發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期滯留、腸梗阻、進(jìn)食行為改變等現(xiàn)象，這說明腸驅(qū)動(dòng)微針機(jī)器人具有良好的生物安全性。上述研究成果將為生物類藥物的口服遞送提供通用性平臺(tái)，為巨大的口服用藥需求提供全新的給藥方式。（圖4） 


圖4 微針機(jī)器人的有效性和安全性驗(yàn)證


  清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院張明君教授和機(jī)械工程系徐靜副教授為該論文的共同通訊作者，醫(yī)學(xué)院博士研究生高喜澤和機(jī)械系博士研究生李家聰為共同第一作者。本研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。


  原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adj7067


  下載：Pain-free oral delivery of biologic drugs using intestinal peristalsis–actuated microneedle robots

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（責(zé)任編輯：xu）
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