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華理劉昌勝院士/屈雪教授、北大口腔張學(xué)慧教授AS：膠原蛋白的可編程電組裝構(gòu)建具有特定理化信號的多孔Janus薄膜-用于牙周炎治療
2024-02-01  來源：高分子科技

  牙周炎是一種慢性炎癥性疾病，高發(fā)于老齡人群。牙周組織持續(xù)發(fā)炎會導(dǎo)致支撐結(jié)構(gòu)的嚴(yán)重破壞，包括牙槽骨（AB）、牙周膜和牙骨質(zhì)，最終導(dǎo)致牙齒脫落。主要治療目標(biāo)包括減輕炎癥和促進(jìn)功能性牙周組織的再生，其中AB重建是這一過程的關(guān)鍵步驟。在臨床實(shí)踐中，引導(dǎo)骨再生技術(shù)是重建AB的有效方法，涉及利用引導(dǎo)骨再生（GBR）膜以阻止牙齦結(jié)締組織的快速生長并阻止其侵入骨缺損。目前現(xiàn)有的GBR膜在牙周炎的治療中缺乏主動免疫調(diào)節(jié)和足夠的成骨能力，導(dǎo)致治療效果不理想。開發(fā)簡單、快速和可編程的制造方法來構(gòu)建含有特定生物活性成分和微結(jié)構(gòu)的先進(jìn)GBR薄膜仍然面臨挑戰(zhàn)。



  近期，華東理工劉昌勝院士/屈雪教授聯(lián)合北大口腔張學(xué)慧教授團(tuán)隊(duì)報道了一種鹽效應(yīng)調(diào)控的膠原蛋白電組裝技術(shù)，能夠便捷、高效構(gòu)建出具有精確可調(diào)的多孔結(jié)構(gòu)（即孔隙率和孔徑）的膠原薄膜。特別是，諸如抗炎藥物雙氯芬酸鈉（DS）之類的生物活性鹽類也可以調(diào)節(jié)多孔結(jié)構(gòu)，并同時實(shí)現(xiàn)藥物的負(fù)載及緩釋。在預(yù)編程條件下進(jìn)行順序電組裝，能夠制造出載DS的致密-多孔Janus復(fù)合膜。含有DS的多孔層通過其多孔形態(tài)和釋放的DS提供雙重理化信號，協(xié)同抑制炎癥并促進(jìn)成骨。致密層引導(dǎo)纖維組織定向生長，防止其侵入骨缺損區(qū)域中？傮w而言，這項(xiàng)研究證明了利用電化學(xué)沉積技術(shù)進(jìn)行膠原蛋白可編程組裝的巨大潛力，可實(shí)現(xiàn)功能定制以適應(yīng)再生醫(yī)學(xué)的特定需求。具體成果以 “Programmable Electro-Assembly of Collagen: Constructing Porous Janus Films with Customized Dual Signals for Immunomodulation and Tissue Regeneration in Periodontitis Treatment”發(fā)表在《Advanced Science》上。 


【材料設(shè)計思路、制備及應(yīng)用】


  電組裝是一種新興的增材制造技術(shù)，它利用施加的電信號（通常 <5 V）來引導(dǎo)生物聚合物在電極表面或其附近組裝。電組裝的主要優(yōu)勢包括其簡便性、快速性（通常在幾分鐘內(nèi)完成）、無需額外試劑，以及可以精確調(diào)控組裝材料的微觀結(jié)構(gòu)特征。在先前的研究中，他們通過電信號控制生物大分子在電極表面形成薄膜，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)這些組件的微觀結(jié)構(gòu)和宏觀形態(tài)的精確構(gòu)筑。這種精細(xì)的分層超分子結(jié)構(gòu)，源于帶電大分子對電信號產(chǎn)生的靜電場響應(yīng)，以及電化學(xué)反應(yīng)在局部區(qū)域產(chǎn)生的高pH值環(huán)境下，分子間相互作用的精細(xì)調(diào)控。此外，離子的靜電屏蔽作用顯著改變了帶電聚合物對靜電場的響應(yīng)，從而影響了聚合物鏈間的相互作用、聚合物的動力學(xué)組裝過程以及聚合物組織的pH依賴性平衡。在這項(xiàng)研究中，他們將電組裝技術(shù)應(yīng)用于膠原蛋白，以制造具有精確多孔拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的膠原蛋白薄膜，包括特定的孔隙率、孔徑和孔分布。該方法使用具有抗炎特性的離子藥物DS提供靜電屏蔽效應(yīng)，不僅可以調(diào)節(jié)膠原薄膜的多孔結(jié)構(gòu)，而且可以被膜負(fù)載及緩釋。此外，他們證明了在預(yù)設(shè)的DS環(huán)境條件下，通過順序電組裝技術(shù)可以構(gòu)建具有致密/多孔不對稱結(jié)構(gòu)的Janus多孔薄膜，為牙周炎治療提供了一種材料手段。這種Janus薄膜具有雙重功能：(i) 其致密層可作為引導(dǎo)結(jié)締組織成纖維細(xì)胞生長的平臺，并防止其侵入骨缺損區(qū)；(ii) 其多孔層通過獨(dú)特的多孔拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和DS持續(xù)釋放的“分子信號”，表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)活性，能抑制巨噬細(xì)胞的M1表型，并在炎癥條件下促進(jìn)M2表型的形成，間接促進(jìn)牙周炎中成骨細(xì)胞的再生，如圖1所示。 


圖1. (a) 說明可溶性鹽如何調(diào)節(jié)膠原蛋白的電組裝及其潛在機(jī)制？扇苄喳}解離的陰離子通過靜電相互作用屏蔽溶液中膠原蛋白的正電荷，導(dǎo)致膠原蛋白分子在外加電場下緩慢遷移到陰極，然后在陰極處組裝成松散組織（即高含水量）的水凝膠網(wǎng)絡(luò)。陰極表面由于陰極反應(yīng)產(chǎn)生局部高pH值。 (b) 使用具有預(yù)編程離子環(huán)境（即鹽種類、濃度）的溶液對膠原蛋白進(jìn)行連續(xù)兩步電組裝，允許定制具有特定多孔微結(jié)構(gòu)（即孔隙率和孔徑）的基于膠原蛋白的 Janus 多孔膜和生物活性鹽組合物(即抗炎藥，DS）賦予炎癥調(diào)節(jié)的生物功能。 (c) Janus膜的特定微結(jié)構(gòu)和抗炎成分的耦合可以提供不對稱的細(xì)胞反應(yīng)（防止成纖維細(xì)胞浸潤，但促進(jìn)成骨細(xì)胞生長和分化）和免疫調(diào)節(jié)功能，從而抑制炎癥并促進(jìn)牙周組織再生。 


圖2. 離子靜電屏蔽效應(yīng)對膠原蛋白電組裝和多孔形成的影響。(a) 在不存在和存在可溶性NaCl的情況下膠原蛋白電組裝的圖示。(b) 在沒有NaCl的環(huán)境下電組裝的膠原膜（指定為“E-Col”）薄且堅固，而在NaCl存在下電組裝的膜（指定為“E-Col/Cl- ”）更厚更軟（注：電組裝條件為6.67 mA/cm2，1000 s）。(c) SEM圖像顯示，薄膜的孔隙率隨著電解液中可溶性Cl-濃度的增加而增加。(d) 用不同濃度的Cl-制備的薄膜的表面孔徑分布直方圖。(n= 100) (e) 溶解的膠原蛋白分子在不同濃度的Cl-、SO42?和Cit3? 環(huán)境下的zeta電位，表明膠原蛋白分子的電荷隨著可溶性鹽濃度的增加而逐漸減小。(n= 3) (f)在不同濃度的鹽存在下膠原膜生長速率的定量測定。(n= 5)。(g)添加高陰離子價鹽可以在冷凍干燥后對電組裝膠原蛋白膜的孔徑和孔隙率進(jìn)行更廣泛的調(diào)節(jié)。 


圖3. 不同薄膜的體外抗炎功能。(a) 在 E-Janus Col/DS的多孔表面（可緩釋DS）上培養(yǎng)被LPS激活的巨噬細(xì)胞（即RAW264.7）的圖示。(b) TCP（即空白組）、E-Janus Col/DS的多孔表面、E-Col/Cl-的多孔表面、E-Col的致密無孔表面上孵育的巨噬細(xì)胞的 CD 86 +（M1標(biāo)記）和 CD206 +（M2 標(biāo)記）流式結(jié)果。(c)不同組中RAW 264.7的M1和M2極化的定量百分比（n= 4）。(d) 在薄膜表面培養(yǎng)24小時后，RAW264.7的促炎和抗炎相關(guān)基因表達(dá)。這表明E-Janus Col/DS薄膜的多孔表面結(jié)構(gòu)協(xié)同緩釋的DS對炎癥降低的效果最為明顯(n= 4)。* p < 0.05，** p < 0.01，*** p <0.001。所有數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。使用單因素方差分析進(jìn)行比較。 


圖4. 不同組薄膜治療牙周炎的體內(nèi)評價。（“Blank”為無膜植入組，“E-Janus Col/DS”為具有致密/多孔不對稱結(jié)構(gòu)且可緩釋DS的膠原膜，“E-Janus Col/Cl-”為具有致密/多孔不對稱結(jié)構(gòu)的膠原膜，“E-Col”為致密無孔的膠原膜，“BioGide”為臨床常商業(yè)膠原膜）(a) 示意圖說明了大鼠牙周炎的誘導(dǎo)和膜植入手術(shù)過程。(b) 術(shù)后4周和8周牙周組織中相應(yīng)促炎基因（IL 1β、IL 6和IFN γ）的相對mRNA表達(dá)水平。(c) 植入不同薄膜材料后4周和8周時大鼠上頜骨的顯微CT圖像。所有標(biāo)本均進(jìn)行歸一化，并校準(zhǔn) Micro-CT 圖像以進(jìn)行定量比較，并用紅色虛線標(biāo)記牙槽骨嵴 (ABC) 和牙骨質(zhì)接合處 (CEJ) 之間的距離。d) 通過在術(shù)后 4 周和 8 周后使用 3D 重建體積測量ABC和CEJ之間的距離以及骨礦物質(zhì)密度來定量確定AB的恢復(fù)。(n = 4）。* p < 0.05，** p < 0.01，*** p <0.001。所有數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。使用單因素方差分析進(jìn)行比較。 


圖5. 不同薄膜植入牙周缺損后的組織學(xué)切片免疫熒光染色。(a) OCN(紅色，成骨細(xì)胞標(biāo)記)、CD86(黃色，M1巨噬細(xì)胞標(biāo)記)、CD206(綠色，M2巨噬細(xì)胞標(biāo)記)的代表性免疫熒光染色圖像。(b)不同材料植入牙周組織4周和8周后陽性染色細(xì)胞的半定量。(n=12)，每個隊(duì)列中有3個區(qū)域，4個切片重復(fù)。***p < 0.001。所有數(shù)據(jù)均以mean±SD表示。采用單因素方差分析進(jìn)行比較。


  本研究突出了利用靜電屏蔽效應(yīng)對生物聚合物進(jìn)行電組裝，進(jìn)而精確控制其生物功能的巨大潛力。電加工技術(shù)通過方便的電信號輸入和溫和、可定制的水性反應(yīng)系統(tǒng)，為創(chuàng)制新型生物材料提供了一種簡潔、快速且高度定制化的方法。重要的是，這種方法為提升傳統(tǒng)生物基材料如膠原蛋白的功能提供了新的視角，從而為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中先進(jìn)材料的設(shè)計與開發(fā)開辟了新的路徑。


  論文的第一作者為華東理工大學(xué)“國家博新計劃”獲得者雷淼博士后，碩士研究生萬浩然，北大口腔宋佳博士和盧妍惠博士為論文共同第一作者。論文第一單位為華東理工大學(xué)。該研究工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金，上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人項(xiàng)目，上海市揚(yáng)帆計劃及中國博士后科學(xué)基金會等項(xiàng)目的資助。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202305756

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