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  前列腺癌（prostate cancer，PC）是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。該疾病在早期具有一定的隱匿性，而中晚期時65%~75%的患者會出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，引發(fā)脊髓壓迫、病理性骨折、高鈣血癥等骨相關(guān)事件，導(dǎo)致死亡率升高。化療是中晚期前列腺癌治療的重要手段。多烯紫杉醇（DTX）作為前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物，能在G2/M階段阻斷癌細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞生長和分裂，從而減緩癌癥的快速進(jìn)展。然而，化療藥物常常存在耐藥性、生物利用度低、毒副作用嚴(yán)重等缺點(diǎn)。此外，單一化療往往難以徹底根治前列腺癌，中晚期患者還面臨較高的骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險。

  近年來，核因子κB受體激活劑（RANK）/RANK配體（RANKL）信號通路已被確認(rèn)在包括前列腺癌在內(nèi)的許多癌癥類型的骨轉(zhuǎn)移中起重要作用。RANKL通常在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中高表達(dá)，可激活癌細(xì)胞表面的RANK受體，誘導(dǎo)癌細(xì)胞向骨骼轉(zhuǎn)移。因此，下調(diào)癌細(xì)胞表面RANK的表達(dá)有望緩解前列腺癌骨轉(zhuǎn)移問題。

  近期，東華大學(xué)曹雪雁副研究員/史向陽教授團(tuán)隊報道了一種藥物和基因共遞送的仿生聚吡咯殼聚糖納米凝膠，用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療。研究團(tuán)隊將殼聚糖和吡咯絡(luò)合得到修飾聚吡咯的殼聚糖納米凝膠（CH-PPy NGs），再將DTX封裝到凝膠內(nèi)部，利用靜電作用將小干擾RNA（siRANK）吸附到凝膠表面，最后在材料表面包覆PC-3前列腺癌細(xì)胞膜，得到細(xì)胞膜仿生的載藥納米凝膠（CH-PPy NGs/DTX/siRANK@CM）（如圖1所示）。該復(fù)合納米凝膠不僅能夠同步遞送化療藥物DTX和siRANK，實(shí)現(xiàn)前列腺癌模型的靶向化療，還能夠沉默RNAK的表達(dá)干預(yù)RANK/RANKL信號通路，抑制前列腺癌細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移。

  材料表征結(jié)果表明，制備的仿生納米水凝膠為球形，具有良好的膠體穩(wěn)定性、血液相容性和pH敏感的藥物緩釋性能（圖2）。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，CH-PPy NGs/DTX/siRANK@CM具有細(xì)胞膜介導(dǎo)的同源靶向特異性和聚吡咯介導(dǎo)的增強(qiáng)腫瘤滲透性能，能將藥物和基因高效遞送到PC-3細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡和RANK mRNA沉默（圖3-4）。體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CH-PPy NGs/DTX/siRANK@CM能靶向聚集在PC-3腫瘤部位，顯示出良好的抗腫瘤效果，并且通過阻斷RNAK/RANKL信號通路抑制腫瘤細(xì)胞向骨組織轉(zhuǎn)移（圖5-6）。

圖6 A）基于μCT掃描的不同治療組腿骨切片的三維重建骨結(jié)構(gòu)圖像，標(biāo)尺為1 mm，不同組別PC-3腫瘤裸鼠治療10天后骨切片的Trap和Safranine O-Fast Green染色，標(biāo)尺分別為500 μm和200 μm；B）治療10天后不同組別PC-3腫瘤裸鼠骨切片的H&E、Ki67和RANK染色。標(biāo)尺為 100 μm；C）不同實(shí)驗(yàn)組治療后的骨礦物質(zhì)密度；D）不同實(shí)驗(yàn)組治療后的骨表面密度；E）PC-3腫瘤裸鼠在靜脈注射CH-PPy NGs/DTX/siRANK@CM和CH-PPy NGs/DTX/siRANK后不同時間點(diǎn)的體內(nèi)熒光圖像；F)注射CH-PPy NGs/DTX/siRANK@CM和CH-PPy NGs/DTX/siRANK后96 h的主要器官和腫瘤熒光比例；（G）主要器官和腫瘤的活體熒光圖像

  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adhm.202400114