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法國(guó)艾克斯-馬賽大學(xué)彭玲團(tuán)隊(duì)和合作者 Sci. Adv.：抗擊超級(jí)細(xì)菌的新武器 - 兩親性樹枝狀分子作為有前景的抗菌候選物
2024-09-30  來源：高分子科技

  在過去的幾十年里，抗生素的發(fā)明和應(yīng)用為人類健康帶來了前所未有的進(jìn)步。然而，隨著抗生素的濫用和細(xì)菌的迅速進(jìn)化，全球正在面臨一場(chǎng)日益嚴(yán)重的抗生素耐藥性危機(jī)。超級(jí)細(xì)菌——那些對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥性的病原體，已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的巨大威脅。這些細(xì)菌不但在醫(yī)院中猖獗，威脅著重癥患者的生命，還在社區(qū)中傳播，使得普通感染變得致命。面對(duì)這一嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，科學(xué)家們正在積極尋找能夠有效殺滅耐藥細(xì)菌的新型抗菌手段。



  近日，法國(guó)艾克斯-馬賽大學(xué)彭玲團(tuán)隊(duì)聯(lián)合澳門大學(xué)李子安及伊利諾伊大學(xué)厄巴納-香檳分校Gee W. Lau團(tuán)隊(duì)在Science Advances上發(fā)表文章：“Targeting the phosphatidylglycerol lipid: An amphiphilic dendrimer as a promising antibacterial candidate”。在該研究中，研究人員通過前期工作, 篩選了一個(gè)兩親性樹枝狀分子AD1b。這個(gè)分子由一個(gè)疏水烷基長(zhǎng)鏈和一個(gè)叔胺端聚(酰胺-胺)樹枝結(jié)構(gòu)組成，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使得它可以與細(xì)菌細(xì)胞膜相互作用并有效地殺滅革蘭氏陰性細(xì)菌(圖1.)，尤其是那些具有多重耐藥性的病原體，比如耐藥性大腸桿菌（Escherichia coli）和鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii）。更為重要的是，這些耐藥細(xì)菌難以對(duì)AD1b產(chǎn)生新的耐藥性，這為殺滅這些耐藥革蘭氏陰性菌提供了新的手段。


圖1. AD1b是一種有效靶向革蘭陰性菌和耐藥菌的強(qiáng)力抗菌藥物


AD1b的作用機(jī)理：瓦解細(xì)菌生存必須的膜結(jié)構(gòu)


  與傳統(tǒng)抗生素不同，AD1b并不是通過抑制細(xì)菌的DNA復(fù)制、蛋白質(zhì)合成或細(xì)胞壁形成來發(fā)揮作用的。相反，它通過破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜來殺死細(xì)菌。研究人員發(fā)現(xiàn)，AD1b可以直接與細(xì)菌膜上的磷脂酰甘油（phosphatidylglycerol , PG）相結(jié)合(圖2.)。這種磷脂是細(xì)菌細(xì)胞膜的重要組成部分，且占比較高（~25%），而它們?cè)谌祟惣?xì)胞中比例極低（~1%），這意味著AD1b的靶向性極強(qiáng)，對(duì)人體細(xì)胞的毒性非常低。當(dāng)AD1b與細(xì)菌膜結(jié)合后，它會(huì)破壞膜的完整性，導(dǎo)致質(zhì)子動(dòng)力勢(shì)（Proton motive force, PMF）和電子傳遞鏈(Electron transport chain, ETC)的功能紊亂。PMF和ETC是細(xì)菌進(jìn)行代謝活動(dòng)和維持生存的核心動(dòng)力，當(dāng)它們被破壞后，細(xì)菌的代謝功能會(huì)迅速失衡，從而產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧（Reactive oxygen species, ROS)，并且細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)也會(huì)通過破損的膜泄露出去，這些因素共同作用下最終導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞的死亡。


圖2. AD1b靶向細(xì)菌膜磷脂成分磷脂酰甘油（phosphatidylglycerol , PG）


優(yōu)異的體內(nèi)抗菌效果


  科學(xué)實(shí)驗(yàn)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)就是驗(yàn)證分子的實(shí)際療效。在一系列體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，AD1b均表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗菌活性。尤其是在小鼠感染模型中，AD1b成功清除了多重耐藥性細(xì)菌引起的感染(圖3.)，并且沒有出現(xiàn)明顯的副作用和毒性。這一成果意味著AD1b有望成為治療耐藥細(xì)菌感染的有效新藥，為對(duì)抗抗生素危機(jī)提供新的手段。


圖3. AD1b的體內(nèi)抗菌活性


AD1b未來的潛力：應(yīng)對(duì)抗生素耐藥危機(jī)的新策略


  AD1b獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)使得它具有獨(dú)特的抗菌活性，它僅對(duì)革蘭氏陰性菌有強(qiáng)力的抗菌效果，對(duì)革蘭氏陽性菌抗菌效果極弱。這種特性使得AD1b在未來可能被開發(fā)為具有特異性殺傷功能的“窄譜抗生素”，這種抗生素僅對(duì)致病的革蘭氏陰性菌有效，而對(duì)非致病菌（如人類腸道中大量存在的革蘭氏陽性菌）沒有抗菌活性。這樣的“窄譜抗生素”既能殺滅致病細(xì)菌，也不會(huì)像現(xiàn)在常用的“廣譜抗生素”一樣破壞正常的人體菌群生態(tài)。


  此外，由于AD1b的獨(dú)特自組裝效應(yīng)與靶向細(xì)菌細(xì)胞膜效應(yīng)，它也能作為納米載體將傳統(tǒng)的抗生素精準(zhǔn)遞送到細(xì)菌細(xì)胞。這樣不僅可以增強(qiáng)傳統(tǒng)抗生素的療效，使那些可能已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的傳統(tǒng)抗生素再次發(fā)揮作用，還能減少這些抗生素的用量，從而降低傳統(tǒng)抗生素對(duì)人體的毒性作用。


  總的來說，AD1b的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用為解決當(dāng)前全球面臨的抗生素耐藥性問題提供了嶄新的思路。隨著科學(xué)研究的不斷深入，我們有理由相信，類似的兩親性樹枝狀分子抗菌劑將會(huì)在未來的抗菌治療中占據(jù)重要地位，為人類對(duì)抗超級(jí)細(xì)菌提供有力支持。


  原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn8117


  下載：Targeting the phosphatidylglycerol lipid: An amphiphilic dendrimer as a promising antibacterial candidate

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