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東華大學(xué)李靜超連發(fā)兩篇《Adv. Funct. Mater.》：半導(dǎo)體納米材料與腫瘤治療最新研究進(jìn)展
2024-10-14  來源：高分子科技

  近日，東華大學(xué)李靜超分別以“Breast Cancer Bone Metastasis Therapy and Tumor-Associated Bone Destruction Repair by Versatile Semiconducting Nanointegrators with X-ray Adjuvant”和“Two-Step Targeting-Tunable Semiconducting Nanoswitches Amplify Mitochondrion Damage and PD-L1 Blockade for Orthotopic Pancreatic Cancer Therapy”為題在Adv. Funct. Mater.上發(fā)表了兩篇最新研究論文。分別介紹如下：


《Adv. Funct. Mater.》：多功能半導(dǎo)體納米整合器用于乳腺癌骨轉(zhuǎn)移治療和骨損傷修復(fù)


  骨是幾種晚期腫瘤的主要轉(zhuǎn)移組織。骨轉(zhuǎn)移瘤可引起脊髓壓迫、高鈣血癥和病理性骨折等骨相關(guān)事件，會導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降和生存率降低。化療被認(rèn)為是臨床上治療骨轉(zhuǎn)移的主流選擇，但由于骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境的復(fù)雜性，化療難以達(dá)到滿意的治療效果。此外，腫瘤進(jìn)展和腫瘤相關(guān)的骨溶解是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的兩個(gè)關(guān)鍵問題，給骨轉(zhuǎn)移治療帶來了挑戰(zhàn)。轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞促進(jìn)破骨細(xì)胞的募集和活性，引起骨吸收和骨損傷；破骨細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞積極參與構(gòu)建適合轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞定居的骨微環(huán)境，形成腫瘤生長和骨破壞的惡性循環(huán)。因此，有效的骨轉(zhuǎn)移治療應(yīng)同時(shí)考慮腫瘤清除和骨組織修復(fù)。



  基于以上背景，東華大學(xué)李靜超研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種多功能半導(dǎo)體納米整合器（SPNCpG/Ca），通過聯(lián)合放療、鈣超載以及免疫治療，實(shí)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤的治療和腫瘤相關(guān)骨損傷修復(fù)。半導(dǎo)體聚合物納米顆粒（SPN）作為放療增敏劑產(chǎn)生的活性氧在用于放射治療的同時(shí)還能夠破壞活性氧響應(yīng)片段，從而釋放免疫佐劑CpG。因此，SPNCpG/Ca介導(dǎo)的活性氧產(chǎn)生、鈣超載以及釋放的CpG能夠造成細(xì)胞死亡和免疫反應(yīng)的激活。在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移小鼠模型中，這種聯(lián)合治療策略可有效抑制骨轉(zhuǎn)移瘤的生長和肝肺轉(zhuǎn)移。此外，Ca2+可加速骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化，而CpG能夠在骨轉(zhuǎn)移微環(huán)境中抑制破骨細(xì)胞分化來緩解骨溶解，兩者協(xié)同促進(jìn)腫瘤相關(guān)骨損傷的修復(fù)（圖1）。這種多功能的治療性納米系統(tǒng)，具有治療骨轉(zhuǎn)移和修復(fù)腫瘤相關(guān)骨損傷的能力，為骨轉(zhuǎn)移的治療提供了新策略。


圖1. SPNCpG/Ca的合成路線及治療機(jī)制示意圖


  根據(jù)前期的工作，該團(tuán)隊(duì)首先合成了1O2響應(yīng)的聚合物（DSPE-PEG-TK）并通過納米共沉淀技術(shù)制備了SPN。隨后，在SPN表面負(fù)載Ca2+并進(jìn)一步通過TK片段修飾CpG，得到多功能半導(dǎo)體納米整合器（SPNCpG/Ca）。研究結(jié)果表明，SPNCpG/Ca表現(xiàn)出良好的顆粒分散性、穩(wěn)定均勻的球狀形態(tài)和熒光特性，以及X射線激發(fā)的活性氧產(chǎn)生性能和X射線響應(yīng)的藥物釋放性能。另外，SPNCpG/Ca及其對照材料有不同的尺寸和表面電位。這些結(jié)果證實(shí)了SPNCpG/Ca的成功合成以及其治療性能（圖2）。


圖2. SPNCpG/Ca及其對照材料的體外表征


  利用小鼠乳腺癌細(xì)胞作為細(xì)胞模型，作者評價(jià)了SPNCpG/Ca及其對照材料的細(xì)胞吞噬效果、Ca2+攝取、治療效果、DNA損傷水平、活性氧產(chǎn)生能力以及免疫原性細(xì)胞死亡誘導(dǎo)效果（圖3）。這些結(jié)果表明，SPNCpG/Ca及其對照材料可以有效被4T1細(xì)胞攝取，并表現(xiàn)出理想的治療效果。


圖3. 體外SPNCpG/Ca治療效果和作用機(jī)制的評價(jià)


  隨后，利用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）研究了SPNCpG/Ca在體外的成骨效果（圖4）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SPNCpG/Ca可以有效促進(jìn)BMSCs中ALP的活性以及鈣結(jié)節(jié)的形成。對成骨相關(guān)基因（Alp，Runx2，Col1和Ocn）和蛋白進(jìn)行qPCR和western blot分析的結(jié)果也進(jìn)一步驗(yàn)證了這種治療策略能夠在體外促進(jìn)成骨。


圖4. 體外SPNCpG/Ca的成骨效果評價(jià)


  隨后，該團(tuán)隊(duì)對SPNCpG/Ca及其對照材料在荷瘤小鼠中的富集效果和治療效果進(jìn)行了評價(jià)（圖4）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SPNCpG/Ca可以有效實(shí)現(xiàn)腫瘤富集，并通過聯(lián)合治療對腫瘤生長表現(xiàn)出有效的生長抑制。另外，治療后腫瘤組織的流式細(xì)胞術(shù)分析結(jié)果表明，SPNCpG/Ca聯(lián)合X射線能夠有效提高腫瘤部位的樹突狀細(xì)胞（DC）、CD3+CD4+T細(xì)胞和CD3+CD8+T細(xì)胞水平，降低調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞的水平，說明這種治療策略能夠有效激活抗腫瘤免疫反應(yīng)。


圖5. 腫瘤富集、體內(nèi)治療效果及作用機(jī)制的評價(jià)


  此外，該團(tuán)隊(duì)對治療后的荷瘤脛骨進(jìn)行微型計(jì)算機(jī)斷層掃描（micro-CT），評價(jià)荷瘤脛骨的骨參數(shù)、成骨效果和破骨細(xì)胞水平（圖6）。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種聯(lián)合的修復(fù)策略能夠有效促進(jìn)骨組織形成并降低轉(zhuǎn)移瘤部位破骨細(xì)胞數(shù)量，緩解并修復(fù)腫瘤相關(guān)骨損傷。


圖6. 體內(nèi)成骨和腫瘤相關(guān)骨損傷修復(fù)評價(jià)


  總而言之，該多功能納米整合器在骨轉(zhuǎn)移瘤的治療和腫瘤相關(guān)骨損傷修復(fù)中具有顯著優(yōu)勢：（i）X射線和半導(dǎo)體聚合物的聯(lián)合在促進(jìn)活性氧產(chǎn)生的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)了免疫佐劑CpG的可控釋放；（ii）放療、鈣超載和免疫激活的聯(lián)合策略實(shí)現(xiàn)了對骨轉(zhuǎn)移瘤生長的有效抑制，提高治療效果；（iii）Ca2+和CpG不僅作為治療藥物發(fā)揮抗腫瘤療效，還分別通過促進(jìn)成骨和抑制破骨細(xì)胞分化實(shí)現(xiàn)腫瘤相關(guān)骨損傷的修復(fù)，這在提高腫瘤治療效果的同時(shí)實(shí)現(xiàn)了骨損傷部位的骨形成。


  該研究成果以“Breast Cancer Bone Metastasis Therapy and Tumor-Associated Bone Destruction Repair by Versatile Semiconducting Nanointegrators with X-ray Adjuvant”為題發(fā)表在Advanced Functional Materials。東華大學(xué)碩士研究生張伊婧和劉玥為該論文第一作者；東華大學(xué)李靜超研究員和上海大學(xué)張琴副研究員為論文通訊作者。該研究工作得到國家自然科學(xué)基金、上海市科委、上海市高等學(xué)校特聘教授（東方學(xué)者）和中央高；究蒲袠I(yè)務(wù)基金的資助。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202412165


《Adv. Funct. Mater.》：兩步可調(diào)型半導(dǎo)體納米轉(zhuǎn)換器放大線粒體損傷和PD-L1阻斷用于原位胰腺癌治療


  胰腺癌是一種具有豐富細(xì)胞外基質(zhì)和高度免疫抑制微環(huán)境的極惡性腫瘤，其治療仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。近日，東華大學(xué)李靜超設(shè)計(jì)了一種半導(dǎo)體納米轉(zhuǎn)換器（C/SPNT/αP），通過放大線粒體損傷和程序性死亡配體1（PD-L1）阻斷，實(shí)現(xiàn)原位胰腺癌治療。



  作者將含有線粒體靶向配體（TPP）和半導(dǎo)體聚合物（SP）的小納米顆粒（SPNT）以及αPD-L1嵌入到聲響應(yīng)膠原結(jié)合肽（CBP）-偶聯(lián)納米脂質(zhì)體中，形成C/SPNT/αP。在第一步ECM靶向中，C/SPNT/αP表面的CBP能夠有效與ECM中的膠原結(jié)合從而實(shí)現(xiàn)ECM靶向，提高納米顆粒在原位胰腺腫瘤部位的富集。在超聲（US）照射下，C/SPNT/αP通過SDT使其超聲響應(yīng)性外殼破裂，實(shí)現(xiàn)按需釋放SPNT和αPD-L1。此后，SPNT介導(dǎo)第二步線粒體靶向，并通過聲動力產(chǎn)生單線態(tài)氧(1O2)放大線粒體在US照射下的損傷，進(jìn)而放大細(xì)胞凋亡效應(yīng)和ICD效應(yīng)，促進(jìn)免疫激活。ICD的免疫作用通過釋放αPD-L1阻斷PD-L1免疫抑制通路而進(jìn)一步增強(qiáng)（圖1）。這種新型的治療策略可以有效治療小鼠原位胰腺Panc02和KPC模型腫瘤。


圖1. 兩步靶向可調(diào)型C/SPNT/αP的合成路線及治療原位胰腺癌示意圖。


  該團(tuán)隊(duì)首先對C/SPNT/αP，C/SPN/αP，C/SPNT的性能進(jìn)行表征（圖2）。研究結(jié)果表明，C/SPNT/αP及其對照材料均表現(xiàn)出良好的顆粒分散性和穩(wěn)定均勻的球狀形態(tài)，具有相似的水合粒徑，表面電勢，且均具有熒光性能以及1O2產(chǎn)生性能，這些結(jié)果的表征均證實(shí)C/SPNT/αP及其對照材料的成功制備。


圖2. C/SPNT/αP及其對照材料的體外表征


  該團(tuán)隊(duì)對C/SPNT/αP兩步靶向可調(diào)效果進(jìn)行評價(jià)（圖3）。首先采用以SPNT/αP (不結(jié)合CBP的納米顆粒)為對照組的原位胰腺腫瘤小鼠模型，通過對腫瘤部位的藥物富集情況進(jìn)行評價(jià)，證實(shí)第一步ECM靶向作用。其次，通過納米顆粒和細(xì)胞器共定位研究第二步線粒體靶向作用。研究結(jié)果表明，C/SPNT/αP能夠?qū)崿F(xiàn)不同時(shí)期ECM和線粒體的精準(zhǔn)靶向，進(jìn)一步增強(qiáng)了抗腫瘤效果。


圖3. 兩步靶向可調(diào)效果評價(jià)


  隨后，該團(tuán)隊(duì)對C/SPNT/αP及其對照材料在體外線粒體損傷，ROS產(chǎn)生性能，以及ICD效應(yīng)等方面進(jìn)行了評價(jià)（圖4）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明C/SPNT/αP其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的ROS放大線粒體損傷，并能夠?qū)崿F(xiàn)更好的治療效果以及增強(qiáng)ICD效應(yīng)。


圖4. 體外線粒體損傷及ICD反應(yīng)評價(jià)


  該團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建Panc02-Luc原位胰腺癌小鼠模型來評價(jià)C/SPNT/αP及其對照材料在體內(nèi)抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移效果（圖4）。通過小動物熒光成像檢測腫瘤大小，研究結(jié)果表明，C/SPNT/αP憑借著其雙靶向的性能對腫瘤表現(xiàn)出明顯的抑制效果，具有更強(qiáng)的抗轉(zhuǎn)移能力。


圖5. 體內(nèi)原位Panc02腫瘤模型的治療療效研究


  該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了體內(nèi)線粒體損傷誘導(dǎo)的ICD可促進(jìn)免疫效應(yīng)（圖6）。研究結(jié)果表明通過兩步靶向可調(diào)C/SPNT/αP的ICD效應(yīng)被放大。隨后評估原位Panc 02腫瘤的各種免疫細(xì)胞水平，以驗(yàn)證免疫效果。其中C/SPNT/αP + US組中CRT、CD8+、IFN-γ、GzmB、ATP、CD4+、HMGB1等免疫相關(guān)生物標(biāo)志物水平最高，而腫瘤組織中Treg細(xì)胞水平最低，進(jìn)一步驗(yàn)證其增強(qiáng)了免疫激活。


圖6. 原位Panc02腫瘤免疫激活的評價(jià)


  該團(tuán)隊(duì)又通過構(gòu)建KPC-Luc原位胰腺癌小鼠模型來評價(jià)C/SPNT/αP及其對照材料在體內(nèi)抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移效果（圖7）。同樣表現(xiàn)出良好的腫瘤治療和抗腫瘤轉(zhuǎn)移效果，證明其能夠有效的治療原位胰腺癌。


圖7. 原位KPC腫瘤治療療效研究


  綜上所述，坐著通過設(shè)計(jì)一種半導(dǎo)體納米轉(zhuǎn)換器（C/SPNT/αP），提出了一種新的兩步靶向可調(diào)策略，以放大線粒體損傷和PD-L1阻斷，從而有效治療原位胰腺癌。與傳統(tǒng)的腫瘤靶向納米平臺不同，該研究為癌癥治療提供了第一次兩步靶向可調(diào)策略，具有放大的療效。特別是考慮到組織穿透深度的限制，這種新的治療方案應(yīng)該更適合于深部原位腫瘤。
該研究成果以“Two-Step Targeting-Tunable Semiconducting Nanoswitches Amplify Mitochondrion Damage and PD-L1 Blockade for Orthotopic Pancreatic Cancer Therapy”為題發(fā)表在Advanced Functional Materials。論文第一作者為東華大學(xué)研究生李子超，通訊作者為東華大學(xué)李靜超研究員。該研究工作得到上海市科學(xué)技術(shù)委員會和國家自然科學(xué)基金的資助。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202413233

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