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西工大李鵬教授/王騰蛟副教授 AFM：硒化氫氣體遞送抗菌高分子納米材料
2025-01-03  來源：高分子科技

  氣體信使分子（如NO、CO和H2S）在調(diào)節(jié)人體生理和病理過程中發(fā)揮著重要作用，尤其是在抗菌、免疫調(diào)節(jié)等方面表現(xiàn)出顯著效果。近年來，氫氣（H2）、二氧化硫（SO2）、硒化氫（H2Se）、甲烷（CH4）等氣體也被證實(shí)具有廣泛的生物醫(yī)學(xué)效應(yīng)，引起研究者的關(guān)注。其中H2Se（包含HSe-/Se2-）是體內(nèi)膳食硒的代謝中間體之一，作為潛在的氣體信使分子表現(xiàn)出優(yōu)異的抗菌功效。然而，高濃度且非特異性的H2Se會對正常組織和細(xì)胞造成毒性，而且其高反應(yīng)性導(dǎo)致半衰期不到幾秒鐘，這對其在感染治療中的治療應(yīng)用帶來了挑戰(zhàn)。


圖1. H2Se-NG治療多重耐藥菌相關(guān)感染示意圖


  近期，西北工業(yè)大學(xué)李鵬/王騰蛟團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于有機(jī)硒化氫供體的新型抗菌氣體療法，通過有機(jī)供體分子設(shè)計(jì)及高分子載體結(jié)構(gòu)優(yōu)化實(shí)現(xiàn)H2Se氣體按需緩釋，進(jìn)而達(dá)到治療耐藥菌及其生物被膜感染目的（圖1）。在該研究中，團(tuán)隊(duì)首先將硫醇（RSH）觸發(fā)H2Se釋放的硒苯甲酰胺有機(jī)小分子H2Se供體進(jìn)行醛基化修飾，并通過配方優(yōu)化制備了含有豐富酰肼基團(tuán)的聚（乙二醇-co-丙烯酰肼）納米凝膠（PAH-NG）。隨后，在水相環(huán)境下通過pH敏感的酰腙鍵結(jié)合，成功制備了硒化氫遞送納米凝膠（H2Se-NG），從而平衡其生物相容性和抗菌性能。通過模擬生物被膜感染微環(huán)境，H2See-NG表現(xiàn)出級聯(lián)響應(yīng)感染微環(huán)境低pH和RSH過表達(dá)的H2Se釋放行為，實(shí)現(xiàn)了長達(dá)72小時(shí)的持續(xù)釋放。


圖2. H2Se-NG的表征及性能。a) H2Se-NG的透射電鏡、EDS能譜以及原子力顯微鏡圖像；b) 體外H2Se釋放行為評估；c) H2Se-NG處理后的MRSA和ESBL-E.coli的菌落照片和SEM圖像；d) H2Se-NG處理后的MRSA生物膜的活死染色激光共聚焦圖像。


  本工作進(jìn)一步選擇革蘭氏陽性菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和革蘭氏陰性菌產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶大腸桿菌（ESBL-E. coli），研究了H2Se-NG的體外抗耐藥菌及其生物被膜性能。H2Se-NG在酸性pH下能有效殺滅99.9%以上的耐藥菌，并顯著清除MRSA生物被膜。同時(shí)，處理后的細(xì)菌細(xì)胞膜出現(xiàn)變形或者破裂，表明這種物理膜破壞方式可能是防止細(xì)菌耐藥性發(fā)展的有效途徑（圖2）。最后，在小鼠皮下MRSA感染膿腫模型和植入物MRSA生物膜感染模型中，生物安全濃度（150 μg/mL）的H2Se-NG能夠顯著清除MRSA及其生物被膜，并顯著降低感染后周圍組織中促炎細(xì)胞因子（如TNF-α和IL-6）水平，治療效果與臨床用藥萬古霉素相當(dāng)（圖3）。該研究不僅拓展了新型抗菌氣體療法的應(yīng)用潛力，并為深入了解H2Se氣體在生物體內(nèi)的“量-毒-效”關(guān)系提供了研究基礎(chǔ)。


圖3. H2Se-NG的體內(nèi)抗生物被膜性能評估。a) 小鼠皮下植入物相關(guān)MRSA生物被膜感染模型的示意；b) 植入部位隨時(shí)間變化的圖像以及第7天感染組織的相應(yīng)CFU計(jì)數(shù)；c-d) 植入物和周圍組織的細(xì)菌計(jì)數(shù)；e) 植入物周圍組織學(xué)染色和免疫組化染色；f-i) 對上述因子水平進(jìn)行定量統(tǒng)計(jì)。


  研究成果以“Dual-Cascade Responsive H2Se Delivery Nanogels Bearing Selenobenzamide as H2Se Donor for the Treatment of Multi-Drug Resistant Bacteria Infections”為題發(fā)表在Advanced Functional Materials期刊上。西北工業(yè)大學(xué)柔性電子研究院李鵬教授和王騰蛟副教授為論文的通訊作者。西北工業(yè)大學(xué)柔性電子研究院博士研究生李剛鋒為論文第一作者。該研究受到國家自然科學(xué)基金、陜西省杰出青年科學(xué)基金、陜西省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、重慶市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202418229

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