疫苗、血液制品、酶制劑等生物制品對(duì)溫度極其敏感，多次凍融會(huì)嚴(yán)重破壞其活性。然而，現(xiàn)有監(jiān)測(cè)技術(shù)無法直觀顯示凍融次數(shù)，且依賴復(fù)雜設(shè)備。3月3日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院智能醫(yī)用材料與器械研究中心杜學(xué)敏研究員團(tuán)隊(duì)，在結(jié)構(gòu)色液體用于凍融可視化監(jiān)測(cè)方面取得重要研究進(jìn)展。相關(guān)成果以“Structural color liquids with sol-gel irreversibility for visualized freeze‐thaw monitoring”為題，發(fā)表在Advanced Functional Materials。該研究發(fā)展了一種在凍融循環(huán)下會(huì)發(fā)生不可逆溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變的結(jié)構(gòu)色液體，基于結(jié)構(gòu)色液體的顏色變化，可精準(zhǔn)記錄凍融歷史，為生物制品的質(zhì)量控制提供了全新解決方案。
該凍融監(jiān)測(cè)結(jié)構(gòu)色液體（FT-SCLs）由聚苯乙烯-丙烯酸（PS）膠體顆粒在聚乙烯醇（PVA）懸浮液中組裝而成（圖1）。PS膠體顆粒在液體中形成規(guī)則排列的晶片。通過改變PS膠體顆粒的尺寸（181~225 nm），FT-SCLs的初始顏色可定制為紅、綠、藍(lán)等不同顏色，以滿足不同場(chǎng)景的需求。雖然是液體狀態(tài)，FT-SCLs依然具有出色的穩(wěn)定性。在常規(guī)冷鏈溫度（-20 ℃至8 ℃）下，FT-SCLs顏色可保持穩(wěn)定數(shù)十天，有效避免錯(cuò)誤報(bào)警。
圖1 FT-SCLs的構(gòu)建與表征。（A-B）FT-SCLs的構(gòu)建。（C-E）FT-SCLs的結(jié)構(gòu)、顏色與光譜表征。（F-G）FT-SCLs的穩(wěn)定性。
在反復(fù)的凍融循環(huán)下，FT-SCLs會(huì)發(fā)生從溶膠狀態(tài)到凝膠狀態(tài)的不可逆相變，進(jìn)而帶來顏色從紅到綠的逐步變化（圖2）。在最為常見的凍融條件下（-20 ℃冷凍、8 ℃融化），FT-SCLs隨凍融次數(shù)的增加，其顏色逐步從初始的紅色變?yōu)槌壬、黃色和綠色。變?yōu)榫G色后，無論是長時(shí)間置于冷凍或融化狀態(tài)下，其顏色均不會(huì)發(fā)生回復(fù)，意味FT-SCLs可實(shí)現(xiàn)對(duì)凍融過程的可靠可視化監(jiān)測(cè)。特別值得注意的是，FT-SCLs具有靈活調(diào)控的響應(yīng)溫度和精準(zhǔn)適配的響應(yīng)閾值。通過調(diào)節(jié)PVA的醇解度（從88%到80%），FT-SCLs的觸發(fā)溫度可低至-30 ℃，適用于超低溫存儲(chǔ)場(chǎng)景。通過添加植酸（PA），可加速凝膠化，進(jìn)而定制FT-SCLs的響應(yīng)閾值，使單次凍融便觸發(fā)顯著的顏色變化，滿足疫苗等高敏感場(chǎng)景需求。
圖2 FT-SCLs的凍融監(jiān)測(cè)性能。（A-D）FT-SCLs在不同觸發(fā)溫度下的凍融監(jiān)測(cè)性能。（E-G）PA添加對(duì)FT-SCLs響應(yīng)閾值的調(diào)控。
此外，該研究揭示了FT-SCLs在凍融循環(huán)中發(fā)生不可逆變色的機(jī)制（圖3）。FT-SCLs實(shí)現(xiàn)對(duì)凍融過程可視化監(jiān)測(cè)的核心原理是不可逆的溶膠-凝膠相變。在凍融循環(huán)中，PVA分子逐漸結(jié)晶形成物理交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致FT-SCLs發(fā)生不可逆的溶膠-凝膠相變，壓縮PS顆粒的周期性排列結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致反射光波長藍(lán)移（從紅最終到綠）。由于這一溶膠-凝膠相變的過程不可逆，FT-SCLs的顏色變化僅隨凍融次數(shù)逐步推進(jìn)，即使重新冷凍或室溫放置也無法復(fù)原，確保數(shù)據(jù)真實(shí)可靠、不可篡改。
圖3 FT-SCLs的凍融監(jiān)測(cè)原理。（A-E）FT-SCLs隨凍融循環(huán)的結(jié)晶度變化及溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變。（F）FT-SCLs隨凍融循環(huán)的結(jié)構(gòu)變化。
進(jìn)一步，該研究評(píng)估了FT-SCLs在模擬真實(shí)場(chǎng)景下的應(yīng)用表現(xiàn)（圖4）。在疫苗質(zhì)控方面，將含10% PA的FT-SCLs標(biāo)簽貼于疫苗瓶，兩次凍融后，標(biāo)簽顏色從紅變綠，反射峰偏移36 nm，可直觀警示疫苗失效風(fēng)險(xiǎn)。在血液保存方面，貼在模擬血袋外包裝的FT-SCLs標(biāo)簽，顏色隨凍融次數(shù)增加，發(fā)生由紅到黃最后到綠的逐步變化，結(jié)合比色卡，醫(yī)護(hù)人員可據(jù)此快速判斷血液制品的可用性。在酶活性追蹤方面，同步監(jiān)測(cè)辣根過氧化物酶（HRP）活性發(fā)現(xiàn)，FT-SCLs標(biāo)簽顏色變化與酶活性損失（12%~27%）高度相關(guān)，有望替代復(fù)雜酶活性檢測(cè)試劑盒。并且，FT-SCLs扣除生產(chǎn)環(huán)節(jié)因素后，成本低至約0.2元，相較現(xiàn)有商品化標(biāo)簽有著顯著優(yōu)勢(shì)。
圖4 FT-SCLs的應(yīng)用驗(yàn)證。（A-B）疫苗凍融監(jiān)測(cè)。（C-E）血液制品凍融監(jiān)測(cè)。（F-G）生物酶凍融監(jiān)測(cè)。（H-I）FT-SCLs與現(xiàn)有產(chǎn)品的對(duì)比。
這種低成本、高可靠性的可視化凍融監(jiān)測(cè)方案，不僅為生物醫(yī)藥領(lǐng)域冷鏈物流保駕護(hù)航，更將推動(dòng)細(xì)胞凍存、食品工業(yè)等多個(gè)領(lǐng)域的智能化升級(jí)。或許在不久的將來，每一支疫苗、每一株抗體都會(huì)自帶“顏色警報(bào)”，讓安全與信任觸手可及。
中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院智能醫(yī)用材料與器械研究中心杜學(xué)敏研究員為該論文的通訊作者，趙啟龍副研究員為第一作者，黃超博士為該論文共同作者。該論文獲得國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、廣東省重點(diǎn)、深圳市杰青和深圳市醫(yī)學(xué)研究基金等科技項(xiàng)目支持。
文章鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202500381
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