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  迄今，大多數(shù)HA基的水凝膠通過化學(xué)交聯(lián)的方法進(jìn)行制備。然而，在這種制備方法中，交聯(lián)劑和有機(jī)溶劑的使用以及終產(chǎn)物含反應(yīng)副產(chǎn)物的情況難以避免，這些問題很可能對(duì)HA的生物相容性造成不利影響，從而影響HA在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的短期及長(zhǎng)期應(yīng)用。

  利用氫鍵作用、疏水作用及離子相互作用等非共價(jià)作用能有效構(gòu)筑物理交聯(lián)的水凝膠，從而在一定程度上解決化學(xué)法制備的水凝膠存在的問題。盡管HA是公認(rèn)的非凝膠多糖，但可通過冷凍-解凍方法在pH較低的條件下制備HA的物理凝膠。

  HA冷凍-解凍物理凝膠形成的一般機(jī)制為：水溶液冷凍凝固時(shí)發(fā)生相分離，使得大分子高濃度富集相中分子鏈被強(qiáng)制排列，進(jìn)而形成并行聯(lián)結(jié)結(jié)構(gòu)而形成交聯(lián)區(qū)，該交聯(lián)結(jié)構(gòu)在解凍過程仍能保持。然而HA冷凍凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中的連接方式與一些關(guān)鍵影響因素（如分子尺寸、加工步驟、分子構(gòu)象等）對(duì)凝膠化的作用一直以來不清晰，HA分子中羥基、羧基和乙酰氨基對(duì)凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)形成的貢獻(xiàn)有待闡明。

  近日，上海交通大學(xué)張洪斌研究員等人通過冷凍-解凍方法在低pH條件下制備了HA物理交聯(lián)水凝膠，并對(duì)加工過程（包括冷凍時(shí)長(zhǎng)、冷凍-解凍過程的循環(huán)次數(shù)等）、HA的分子量、多羧基及多羥基小分子的加入等因素對(duì)HA冷凍水凝膠形成的影響進(jìn)行了探究，揭示了酸性和中性凝膠網(wǎng)絡(luò)的詳細(xì)結(jié)構(gòu)。該工作以“Freeze-Thaw-Induced Gelation of Hyaluronan: Physical Cryostructuration Correlated with Intermolecular Associations and Molecular Conformation”為題于2017年7月28日發(fā)表在期刊Macromolecules上。

  圖1：HA冷凍-解凍物理凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中分子間相互作用模型。

（A）酸性冷凍凝膠分子間鍵合情況；

（B）中性冷凍凝膠分子間鍵合情況；

（C）加入二元羧酸的酸性冷凍凝膠分子間鍵合情況。

圖2：HA冷凍凝膠制備過程中HA分子鏈不同形態(tài)示意圖

  溶液中的天然HA表現(xiàn)為“剛性”無規(guī)卷曲。Martens等提出多重螺旋鏈段和扁平鏈段兩種鏈段與不同構(gòu)象共存。酸化后，通過排出HA中的羧基對(duì)分子間和分子內(nèi)靜電排斥進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)HA鏈處于扁平鏈構(gòu)象并發(fā)生纏結(jié)。在冷凍凝膠制備過程的冷凍步驟中，分子鏈中的許多螺旋構(gòu)象部分通過與高濃度未凝固相中的其他分子鏈相關(guān)聯(lián)、轉(zhuǎn)變?yōu)楸馄芥湗?gòu)象。

  研究人員為進(jìn)一步了解HA凝膠化過程的機(jī)制、控制HA冷凍凝膠物化性質(zhì)，對(duì)冷凍時(shí)長(zhǎng)、冷凍-解凍循環(huán)的次數(shù)、HA分子尺寸、多羧基或多羥基小分子的加入等因素對(duì)冷凍凝膠化及HA最終性能的影響進(jìn)行了研究，并提出一種新的HA冷凍凝膠的凝膠機(jī)制及分子間相互作用模式。

  HA冷凍凝膠化過程是一個(gè)物理低溫結(jié)構(gòu)化過程。本研究表明，冷凍凝膠的物化性質(zhì)受冷凍時(shí)長(zhǎng)、冷凍-解凍循環(huán)次數(shù)、HA的分子量及加入的小分子（如二元羧酸和多元醇）的影響。冷凍時(shí)間長(zhǎng)、冷凍-解凍循環(huán)次數(shù)多、HA分子量高、二元羧酸（如琥珀酸或戊二酸）的加入使冷凍凝膠的機(jī)械強(qiáng)度得到提高，而多元醇（如乙二醇、丁二醇或甘油）的加入則抑制了凝膠化過程的進(jìn)行。物理交聯(lián)的存在使冷凍凝膠具有一定的熱穩(wěn)定性、耐酸解和酶解能力，這些都是生物材料的重要性質(zhì)。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)：-COOH間的氫鍵作用提高了HA酸性冷凍凝膠網(wǎng)絡(luò)分子間相互作用的穩(wěn)定性，而-COO-與-NHCOCH3基團(tuán)間的氫鍵作用則有效提高了中性冷凍凝膠網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性；然而，羥基對(duì)酸性和中性冷凍凝膠中的凝膠網(wǎng)絡(luò)中的氫鍵形成均無顯著貢獻(xiàn)。

  論文鏈接：http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.macromol.7b01264