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  蛋白質(zhì)與疏水高分子連接可形成兩親性的蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物，該偶聯(lián)物可自組裝成膠束，不僅可以提高蛋白質(zhì)半衰期和靶向性，而且可作為納米載體裝載小分子藥物和成像劑。然而具有響應(yīng)性的蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物膠束的研究甚少，且尚未有體內(nèi)應(yīng)用的報(bào)道。

  高衛(wèi)平教授課題組在蛋白質(zhì)表面定點(diǎn)原位生長(zhǎng)出具有pH響應(yīng)性的高分子鏈，該偶聯(lián)物在生長(zhǎng)過(guò)程中可自組裝為膠束，將該策略稱(chēng)為定點(diǎn)原位生長(zhǎng)誘導(dǎo)自組裝技術(shù)。

本研究的圖示

  該研究中，人血清白蛋白被選作為模式蛋白，在其表面定點(diǎn)原位生長(zhǎng)出具有pH響應(yīng)性的聚2-（異丙基氨基）甲基丙烯酸乙酯（PDPA）高分子鏈，該偶聯(lián)物在中性或堿性條件下自組裝成膠束，并能在pH 6.6以下由于PDPA質(zhì)子化變?yōu)橛H水而發(fā)生解體。為研究其腫瘤靶向性，將近紅外熒光分子吲哚菁綠（ICG）包載在上述偶聯(lián)物膠束中制作成納米熒光探針（HDI）。由于ICG包載在膠束核內(nèi)而發(fā)生熒光聚集淬滅，但到達(dá)腫瘤時(shí)，由于腫瘤微環(huán)境的弱酸性，膠束解體，ICG釋放出來(lái)而恢復(fù)熒光，同時(shí)由于PDPA質(zhì)子化帶正電，有利于其吸附在細(xì)胞表面以及細(xì)胞內(nèi)吞，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向熒光成像。與沒(méi)有pH響應(yīng)性的納米熒光探針（HHI）相比，HDI表現(xiàn)出了很好的腫瘤累積效果。

小鼠活體成像圖，其中ICG為吲哚菁綠，HHI為HSA-PHPMA/ICG(無(wú)響應(yīng))，HDI為HSA-PDPA/ICG（pH響應(yīng)）

  本項(xiàng)研究也表明，在蛋白表面引入pH響應(yīng)性高分子鏈可提高蛋白靶向性，藥用蛋白可采用此項(xiàng)技術(shù)提高藥效且降低副作用，同時(shí)該響應(yīng)性蛋白質(zhì)-高分子偶聯(lián)物自組裝體系也可作為小分子藥物載體，從而拓展了蛋白藥物和小分子藥物的臨床應(yīng)用。

  以上成果發(fā)表在Biomacromolecules上，論文的第一作者為清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生李朋勇，通訊作者為高衛(wèi)平教授。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（21534006）的資助。

  論文鏈接：http://dx.doi.org/10.1021/acs.biomac.8b01368