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  生物相容性好轉(zhuǎn)染效率高的陽離子基因載體在基因治療領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用前景。目前，報(bào)道的基因載體多為線性聚合物，且制備條件通常較為嚴(yán)苛，合成過程中還可能會(huì)引入不易除去的金屬離子，從而在應(yīng)用過程中造成額外的細(xì)胞毒性。

  為了解決上述問題，北京化工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院徐福建教授團(tuán)隊(duì)通過“一鍋法”構(gòu)建含有雙硫鍵的支化陽離子聚合物。支化聚合物高度支化的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及獨(dú)特的內(nèi)部空腔更有利于基因的包裹。與此同時(shí)，聚合物引入的雙硫鍵可以在部分癌細(xì)胞的還原性條件下斷裂，實(shí)現(xiàn)聚合物的有效降解。這不僅能降低細(xì)胞毒性，還能促進(jìn)目標(biāo)基因的釋放，從而提高轉(zhuǎn)染效率。使用此陽離子聚合物作為載體運(yùn)載可表達(dá)光動(dòng)力蛋白的質(zhì)粒，并通過光動(dòng)力治療驗(yàn)證對腫瘤細(xì)胞的殺傷，最終構(gòu)建出一種低毒高效可降解的新型基因載體。該工作即將發(fā)表在《高分子學(xué)報(bào)》2019年第6期“生物醫(yī)用高分子”專輯。

  基于以上思路，該論文選用生物相容性好的天然小分子賴氨酸為基礎(chǔ)，與胱胺通過酰胺化反應(yīng)得到帶有雙硫鍵的多胺基化合物SS-Lys，隨后通過SS-Lys上胺基與1,3,5-三縮水甘油-s-三嗪三酮(TGIC)中環(huán)氧基團(tuán)的開環(huán)反應(yīng)“一鍋法”得到還原響應(yīng)型可降解支化陽離子聚合物SS-HP。這種開環(huán)反應(yīng)能夠在聚合物中形成大量的羥基，從而屏蔽陽離子聚合物的部分正電荷，降低聚合物的細(xì)胞毒性，有望延長聚合物的血液循環(huán)時(shí)間。該聚合物能夠有效地壓縮pDNA形成均一穩(wěn)定的正電性納米粒子，且在體外模擬的還原性環(huán)境中可以降解，實(shí)現(xiàn)pDNA釋放。SS-HP和CC-HP的體外轉(zhuǎn)染能力及細(xì)胞毒性通過熒光素酶報(bào)告基因和MTT法在腦膠質(zhì)瘤C6和肝癌HepG2細(xì)胞中測定。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SS-HP可有效負(fù)載pDNA，實(shí)現(xiàn)在癌細(xì)胞的有效轉(zhuǎn)染，因?yàn)镾S-HP可以在細(xì)胞內(nèi)降解以及由開環(huán)反應(yīng)給載體引入的大量羥基，使載體有較低的細(xì)胞毒性。KillerRed蛋白是一種在可見光照射下能產(chǎn)生單線態(tài)氧的紅色熒光蛋白。使用SS-HP攜載pKillerRed (pKR)質(zhì)粒進(jìn)行體外光動(dòng)力抗癌評價(jià)。SS-HP/pKR轉(zhuǎn)染C6細(xì)胞后能成功表達(dá)出KillerRed蛋白，光照后可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。這種基于天然氨基酸構(gòu)建的還原響應(yīng)性降解的支化陽離子基因載體為新型基因載體的發(fā)展提供了新思路。

  論文鏈接：http://www.gfzxb.org/fileGFZXB/journal/article/gfzxb/newcreate/gfzxb20180260xufujian.pdf