近日，國家納米科學中心王浩研究員和華中農(nóng)業(yè)大學楊子欣副教授等結合聚合物與功能性多肽的優(yōu)勢，利用活體自組裝策略，開發(fā)了一類能對腫瘤原位的弱酸環(huán)境發(fā)生響應組裝的多肽聚合物材料，并比較了含不同治療肽的多肽聚合物的抗腫瘤效果。作者通過邁克爾加成的方法合成了一系列生物相容性較好的β-硫代酸酯聚合物，通過固相合成方法合成了穿膜肽和治療肽（KLAK、KFxAK），并用親水的酸敏感基團對治療肽進行進一步修飾。繼而，將穿膜肽和治療肽通過邁克爾加成反應與聚合物共價連接，得到多肽聚合物。研究表明，此類多肽聚合物能對環(huán)境pH條件發(fā)生響應形變，在中性水溶液中以單鏈形式穩(wěn)定存在，而在pH = 6.5條件下發(fā)生酸敏感基團脫除而聚集。這種響應形變的性質，使得多肽聚合物在腫瘤原位的微酸環(huán)境中以納米粒子形式存在，并可通過內(nèi)吞作用進入到腫瘤細胞，實現(xiàn)長效滯留，提升多肽藥物的殺傷癌細胞的能力；此外，比較兩種不同的治療肽基團，含KFxAK肽的聚合物顯示出更高的抗腫瘤活性。該工作即將發(fā)表在《高分子學報》2019年第6期“生物醫(yī)用高分子”專輯。
基于聚合物-多肽優(yōu)勢，利用體內(nèi)原位自組裝策略，設計合成了pH敏感性多肽聚合物，其能夠深度遞送納米藥物，提升了腫瘤治療效果。而要實現(xiàn)多肽聚合物對腫瘤比較理想的治療效果，則需對治療肽不斷進行篩選、比較。在本文中，通過固相合成得到2種肽，一種為由pH敏感單元順烏頭酸酐(CAA)修飾的治療肽(序列為KFxAK: CGGGKFxAKFxAKKFxAKFxAK或 KLAK: CGGGKLAKLAKKLAKLAK)，另一種為細胞穿膜肽(序列為CYGRKKRRQRRR)；2種多肽通過硫醇-烯點擊反應與主鏈β-硫代酸酯偶聯(lián)，從而得到多肽聚合物。CAA的羧基可以使該類聚合物的親水性增加，并使多肽聚合物在中性水溶液中為穩(wěn)定的單鏈狀態(tài)。多肽聚合物單鏈尺寸小，易于滲透到實體瘤深處；而當多肽聚合物到達腫瘤中的弱酸微環(huán)境中時，CAA將響應脫除并引起多肽聚合物的自組裝，形成尺寸約為100 nm的納米顆粒。聚集后的納米顆？梢酝ㄟ^內(nèi)吞作用進入到腫瘤細胞，同時CAA的完全水解也使治療肽的治療活性恢復，從而有效殺死癌細胞。比較兩種不同的治療肽基團，含KFxAK肽的聚合物顯示出更高的抗腫瘤活性。
本文通過對治療肽進行改性，解決了之前自組裝多肽聚合物對于腫瘤殺傷力不強的問題，使多肽聚合物在保持原有深層藥物遞送效果的同時，擁有對癌癥細胞更強的殺傷效果。多肽聚合物以單分子鏈狀態(tài)深入滲透到腫瘤中，在腫瘤微環(huán)境下，可以原位自組裝形成納米粒子，并有效通過內(nèi)吞作用進入到細胞中，實現(xiàn)高效的抗腫瘤效果。通過進一步優(yōu)化選擇強效肽，可以開發(fā)高性能納米藥物，為聚合物-肽綴合物的設計提供更多的可能性。因此，這種體內(nèi)自組裝策略在深層腫瘤治療中具有巨大的潛力。
論文鏈接：http://www.gfzxb.org/fileGFZXB/journal/article/gfzxb/newcreate/gfzxb20190039yangzixinwanghao.pdf
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