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  近日，國(guó)家納米科學(xué)中心王浩研究員和華中農(nóng)業(yè)大學(xué)楊子欣副教授等結(jié)合聚合物與功能性多肽的優(yōu)勢(shì)，利用活體自組裝策略，開(kāi)發(fā)了一類(lèi)能對(duì)腫瘤原位的弱酸環(huán)境發(fā)生響應(yīng)組裝的多肽聚合物材料，并比較了含不同治療肽的多肽聚合物的抗腫瘤效果。作者通過(guò)邁克爾加成的方法合成了一系列生物相容性較好的β-硫代酸酯聚合物，通過(guò)固相合成方法合成了穿膜肽和治療肽（KLAK、KFxAK），并用親水的酸敏感基團(tuán)對(duì)治療肽進(jìn)行進(jìn)一步修飾。繼而，將穿膜肽和治療肽通過(guò)邁克爾加成反應(yīng)與聚合物共價(jià)連接，得到多肽聚合物。研究表明，此類(lèi)多肽聚合物能對(duì)環(huán)境pH條件發(fā)生響應(yīng)形變，在中性水溶液中以單鏈形式穩(wěn)定存在，而在pH = 6.5條件下發(fā)生酸敏感基團(tuán)脫除而聚集。這種響應(yīng)形變的性質(zhì)，使得多肽聚合物在腫瘤原位的微酸環(huán)境中以納米粒子形式存在，并可通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效滯留，提升多肽藥物的殺傷癌細(xì)胞的能力；此外，比較兩種不同的治療肽基團(tuán)，含KFxAK肽的聚合物顯示出更高的抗腫瘤活性。該工作即將發(fā)表在《高分子學(xué)報(bào)》2019年第6期“生物醫(yī)用高分子”專(zhuān)輯。

  基于聚合物-多肽優(yōu)勢(shì)，利用體內(nèi)原位自組裝策略，設(shè)計(jì)合成了pH敏感性多肽聚合物，其能夠深度遞送納米藥物，提升了腫瘤治療效果。而要實(shí)現(xiàn)多肽聚合物對(duì)腫瘤比較理想的治療效果，則需對(duì)治療肽不斷進(jìn)行篩選、比較。在本文中，通過(guò)固相合成得到2種肽，一種為由pH敏感單元順烏頭酸酐(CAA)修飾的治療肽(序列為KFxAK: CGGGKFxAKFxAKKFxAKFxAK或 KLAK: CGGGKLAKLAKKLAKLAK)，另一種為細(xì)胞穿膜肽(序列為CYGRKKRRQRRR)；2種多肽通過(guò)硫醇-烯點(diǎn)擊反應(yīng)與主鏈β-硫代酸酯偶聯(lián)，從而得到多肽聚合物。CAA的羧基可以使該類(lèi)聚合物的親水性增加，并使多肽聚合物在中性水溶液中為穩(wěn)定的單鏈狀態(tài)。多肽聚合物單鏈尺寸小，易于滲透到實(shí)體瘤深處；而當(dāng)多肽聚合物到達(dá)腫瘤中的弱酸微環(huán)境中時(shí)，CAA將響應(yīng)脫除并引起多肽聚合物的自組裝，形成尺寸約為100 nm的納米顆粒。聚集后的納米顆�？梢酝ㄟ^(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入到腫瘤細(xì)胞，同時(shí)CAA的完全水解也使治療肽的治療活性恢復(fù)，從而有效殺死癌細(xì)胞。比較兩種不同的治療肽基團(tuán)，含KFxAK肽的聚合物顯示出更高的抗腫瘤活性。

  本文通過(guò)對(duì)治療肽進(jìn)行改性，解決了之前自組裝多肽聚合物對(duì)于腫瘤殺傷力不強(qiáng)的問(wèn)題，使多肽聚合物在保持原有深層藥物遞送效果的同時(shí)，擁有對(duì)癌癥細(xì)胞更強(qiáng)的殺傷效果。多肽聚合物以單分子鏈狀態(tài)深入滲透到腫瘤中，在腫瘤微環(huán)境下，可以原位自組裝形成納米粒子，并有效通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入到細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)高效的抗腫瘤效果。通過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化選擇強(qiáng)效肽，可以開(kāi)發(fā)高性能納米藥物，為聚合物-肽綴合物的設(shè)計(jì)提供更多的可能性。因此，這種體內(nèi)自組裝策略在深層腫瘤治療中具有巨大的潛力。

  論文鏈接：http://www.gfzxb.org/fileGFZXB/journal/article/gfzxb/newcreate/gfzxb20190039yangzixinwanghao.pdf