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南開大學(xué)余志林課題組 JACS：基于硫酸酯酶響應(yīng)多肽組裝原位構(gòu)筑抗腫瘤超分子PROTACs
2024-04-09  來源：高分子科技

  蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體（PROTAC）技術(shù)是一種創(chuàng)新的癌癥治療策略。PROTACs是一種異雙功能治療藥物，通過劫持體內(nèi)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）從而降解目標蛋白（POI）。迄今為止，PROTAC已被用于降解多種致癌蛋白。盡管PROTAC技術(shù)取得了很大的進步，但PROTACs仍然存在膜通透性低和靶向傳遞差的問題。此外，高劑量的PROTAC藥物傾向于形成二元復(fù)合物導(dǎo)致蛋白降解效力受限。因此，開發(fā)能夠同時解決上述問題的新的PROTAC策略至關(guān)重要。


  針對這一難題，南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院余志林課題組在《J. Am. Chem. Soc.》期刊上以“Sulfatase-Induced in Situ Formulation of Antineoplastic Supra-PROTACs”為題（DOI: 10.1021/jacs.4c00826），提出了一種基于細胞內(nèi)硫酸酯酶響應(yīng)多肽組裝原位制備抗腫瘤超分子PROTACs的策略。該策略以腫瘤細胞過表達硫酸酯酶為刺激源，調(diào)控細胞內(nèi)多肽原位組裝。通過非共價共組裝手段，引入分別與泛素連接酶和目標蛋白結(jié)合的配體分子，并根據(jù)兩種配體的蛋白結(jié)合親和力合理優(yōu)化兩種配體的比例，實現(xiàn)超分子PROTACs的原位構(gòu)筑。該研究不僅為調(diào)控活細胞內(nèi)多肽組裝提供了一種新的方法，也為開發(fā)高效靶向傳遞和目標蛋白降解功能的PROTACs提供了新思路。 


圖1.基于細胞內(nèi)硫酸酯酶誘導(dǎo)多肽原位組裝的超分子PROTACs構(gòu)筑及其腫瘤治療機制示意圖。圖片來源J. Am. Chem. Soc.。


  在前期構(gòu)建刺激響應(yīng)型多肽可控組裝策略及生物醫(yī)用功能材料的工作基礎(chǔ)之上，余志林團隊設(shè)計了一個核心序列中包含兩個硫酸化酪氨酸殘基的六肽（EIYsIYsE），同時合成了天然對應(yīng)肽（EIYIYE），構(gòu)筑了基于硫酸酯酶響應(yīng)的多肽可控組裝體系。此外，配體L1和L2分別能夠與抗凋亡蛋白Bcl-xL和E3泛素連接酶VHL結(jié)合，在L1和L2對Bcl-xL和VHL的蛋白親和力的指導(dǎo)下，將EIYsIYsE與L1和L2以適當(dāng)?shù)哪柋裙步M裝構(gòu)筑超分子PROTAC EIYsBE3。在過表達硫酸酯酶的癌細胞中，超分子PROTAC EIYsBE3精確地經(jīng)過酶響應(yīng)組裝成納米纖維超分子PROTAC EIYBE3。EIYBE3特異性降解Bcl-xL蛋白，激活Caspase依賴的凋亡通路，從而達到腫瘤治療的效果。因此，活細胞中多肽的原位自組裝為選擇性地在靶向位點上原位制備PROTACs提供了一種潛在的策略。溶液中的共組裝實驗表明酶催化的硫酸化共組件組裝成明確的納米原纖維，從而允許在硫酸酯酶催化水解后從前體制備超分子PROTAC，蛋白結(jié)合親和力研究結(jié)果表明了肽納米原纖維的形成在配體-蛋白相互作用和PROTAC功能中的關(guān)鍵作用。 


圖2. 超分子PROTAC EIYsBE3的構(gòu)筑及其結(jié)構(gòu)于生物功能表征。


  此外，通過活細胞水平的機制研究，超分子PROTAC EIYsBE3通過降解Bcl-xL和激活Caspase依賴的凋亡通路，選擇性地對癌細胞產(chǎn)生明顯的細胞毒性，同時合理優(yōu)化的配體比例提高了目標蛋白的降解效力和細胞死亡的生物活性。體內(nèi)研究表明，原位制劑增強了EIYsBE3的腫瘤積累和保留，以及在與化學(xué)藥物聯(lián)合給藥時具有良好的生物安全性和抑制腫瘤生長的能力。該工作為活細胞中多肽的酶調(diào)控組裝和開發(fā)具有高靶向傳遞和POI降解效率的PROTACs提供了一種新的方法。 


圖3. 超分子PROTAC EIYsBE3的體內(nèi)腫瘤治療療效。


  這一成果近期發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上。文章的第一作者是南開大學(xué)與湖南師范大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)2020級碩士研究生陳寧琳，南開大學(xué)博士研究生張澤宇為共同第一作者，南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院余志林研究員、湖南師范大學(xué)張鵬博士及南開大學(xué)史洋副研究員為共同通訊作者。


  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c00826

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