嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法在治療血液惡性腫瘤中取得了顯著突破，但其在實體瘤（如胰腺癌）中的療效仍受限制。山東大學藥學院欒玉霞教授團隊發(fā)現(xiàn)，CAR-T細胞在實體腫瘤中的導航缺陷（包括腫瘤內(nèi)浸潤不足和空間定位不佳）是導致療效不理想的關鍵因素。基于此，團隊提出了一種創(chuàng)新的膠原酶納米凝膠背包策略，旨在解決這一導航缺陷，從而大幅提高CAR-T細胞治療實體瘤的療效。
相關研究成果以“A collagenase nanogel backpack improves CAR-T cell therapy outcomes in pancreatic cancer”為題，已在線發(fā)表于Nature Nanotechnology，2025，DOI: 10.1038/s41565-025-01924-1。山東大學為唯一單位，博士研究生趙志鵬與李倩為本文共同第一作者，欒玉霞教授為唯一通訊作者。
該研究中的納米凝膠（DV1@O-Colase）通過化學交聯(lián)膠原酶制備，并用CXCR4拮抗劑（DV1）修飾。這些納米凝膠通過受體-配體相互作用與CAR-T細胞結(jié)合，形成CAR-T細胞結(jié)合的納米凝膠背包遞送系統(tǒng)（DV1@O-Colase#CAR-T）。該系統(tǒng)能夠有效突破膠原蛋白豐富的細胞外基質(zhì)，破壞趨化因子（CXCL12）介導的CAR-T細胞“禁錮”現(xiàn)象，從而增強CAR-T細胞在腫瘤中的浸潤與定位，解決了其在實體腫瘤中的導航缺陷。研究表明，DV1@O-Colase#CAR-T顯著提升了胰腺癌的治療效果，浸潤率相較于游離CAR-T細胞提升約5倍，能夠有效消退腫瘤并延長小鼠生存期。
這一膠原酶納米凝膠背包增強CAR-T細胞療法的概念為實體腫瘤治療開辟了新途徑。同時，采用化學交聯(lián)固定酶的策略為納米凝膠提供了卓越的穩(wěn)定性和高酶負載能力，展現(xiàn)出作為高效酶遞送系統(tǒng)的廣泛應用前景。
這項研究為解決CAR-T細胞在實體腫瘤中療效受限的問題提供了一個創(chuàng)新的解決方案。研究結(jié)果有望推動CAR-T細胞療法在實體腫瘤臨床應用中的發(fā)展，并為癌癥免疫治療領域的進一步創(chuàng)新奠定基礎。團隊目前正在進行該方法的臨床前研究，積極推進成果的臨床轉(zhuǎn)化應用。
欒玉霞教授長期致力于藥物遞送系統(tǒng)開發(fā)及抗腫瘤等生物應用，已在國際期刊發(fā)表SCI論文140余篇，包括Nat. Nanotechnol., J. Am. Chem. Soc., Adv. Funct. Mater., ACS Nano，Biomaterials, J. Controlled Release, Nano Lett.等。本研究得到國家自然科學基金的資助，并得到齊魯醫(yī)院程玉峰教授以及宋慶旭副主任醫(yī)師的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41565-025-01924-1
