腫瘤對化療藥物產(chǎn)生的多藥耐藥性和交叉耐藥性仍然是癌癥治愈的主要障礙。目前，單一療法只能暫時緩解腫瘤的進展，無法避免抗癌藥物耐藥性的出現(xiàn)。為了解決腫瘤耐藥性難題，一種有效策略是將現(xiàn)有的兩種或多種化療藥物聯(lián)合使用，以減少藥物用量并獲得更好的治療效果。然而，由于單個化療藥物固有的耐藥性以及腫瘤細胞對多種藥物組合的交叉耐藥性，現(xiàn)有的藥物組合也出現(xiàn)了耐藥性問題。因此，迫切需要尋求新型治療藥物和現(xiàn)有化療藥物的協(xié)同組合能逆轉(zhuǎn)化療藥物的耐藥性并減輕耐藥性的產(chǎn)生。
近期，劉潤輝教授課題組提出了一種通用和有效的新型抗癌協(xié)同策略，即利用化療藥物與膜裂解抗腫瘤β-多肽聚合物分子的協(xié)同組合逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥性，以解決腫瘤耐藥性難題。膜裂解抗腫瘤β-多肽聚合物與多種化療藥物對多種多藥耐藥腫瘤細胞具有高效協(xié)同活性，并在小鼠多藥耐藥腫瘤中展示出顯著的治療效果。更重要的是，重復(fù)使用這類協(xié)同組合不會導(dǎo)致癌細胞產(chǎn)生耐藥性，這標(biāo)志著在耐藥腫瘤治療方面取得了突破性進展。該成果以“Reversing Anticancer Drug Resistance by Synergistic Combination of Chemotherapeutics and Membranolytic Antitumor β-Peptide Polymer”為題發(fā)表在Journal of the American Chemical Society（DOI: 10.1021/jacs.4c00434）。
導(dǎo)致腫瘤細胞耐藥性的最主要的原因之一是藥物外排泵導(dǎo)致的藥物外流增加，使藥物在腫瘤細胞內(nèi)的積累濃度有限，因而不能有效地殺死腫瘤細胞。促進藥物的細胞攝取和減少藥物外排這兩種策略都能增加細胞內(nèi)的藥物積累，從而克服這種耐藥機制。宿主防御肽可以通過增加細胞膜的通透性并導(dǎo)致細胞裂解，誘導(dǎo)癌細胞死亡。其中一些宿主防御肽還有可能增強化療藥物對癌細胞的活性。因此，宿主防御肽可能成為傳統(tǒng)化療藥物的重要輔助藥物。
圖1 化療藥物與膜裂解抗腫瘤β-多肽聚合物的協(xié)同組合逆轉(zhuǎn)化療藥物耐藥性示意圖。
圖2 MM60CO40和化療藥物組合對多藥耐藥癌細胞的協(xié)同作用。
圖3 MM60CO40和化療藥物組合對多藥耐藥癌細胞的協(xié)同指數(shù)（CI）。
圖4 MM60CO40和化療藥物組合的協(xié)同機制研究。
圖5 MM60CO40和DOX的協(xié)同組合顯著抑制小鼠多藥耐藥黑色素瘤
論文鏈接: https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c00434
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