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抗生素作為治療微生物感染的主要藥物，自被發(fā)現(xiàn)以來就在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域扮演著重要角色。然而，耐藥性微生物的出現(xiàn)導(dǎo)致臨床上可用的抗生素越來越少，有些細(xì)菌甚至“無藥可治”。因此，研制可以有效抵抗耐藥性微生物的新型抗菌劑迫在眉睫。天然存在的宿主防御肽（Host Defense Peptides，簡稱HDPs）因其膜破壞性的抗菌機(jī)制，有望成為解決耐藥微生物感染的有力武器。然而HDPs酶穩(wěn)定性差、合成成本高的缺點大大限制了其實際生活中的應(yīng)用。為彌補(bǔ)其不足，華東理工大學(xué)劉潤輝教授課題組近期通過模擬HDPs研制出一種具有快速、高效和廣譜抗菌活性的β-多肽聚合物，可以有效殺死耐藥菌并不易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。這一成果近期發(fā)表在Biomaterials Science上（DOI: 10.1039/c9bm00248k）。

為了克服傳統(tǒng)抗生素易誘導(dǎo)微生物產(chǎn)生耐藥性的固有缺點，劉潤輝教授等人密切關(guān)注和研究存在于生物體內(nèi)的天然宿主防御肽及其模擬物，并取得了初步成果。本研究中，科研人員合成了一系列具有不同疏水和親水/陽離子亞基比例的HDP模擬β-多肽聚合物。這些β-多肽聚合物的骨架結(jié)構(gòu)與天然的HDPs相似，具有優(yōu)異的生物相容性；但β-多肽聚合物是由非天然β-氨基酸組成，因此具有優(yōu)異的酶穩(wěn)定性。此外，科研人員通過β-內(nèi)酰胺開環(huán)聚合來制備β-多肽聚合物，其合成成本遠(yuǎn)低于天然HDPs且容易大量制備。

在本研究中，生物活性綜合評價最好的β-多肽聚合物兼具高效、廣譜（包括耐藥菌）的殺菌活性和較低的溶血及細(xì)胞毒性。時間殺菌測試結(jié)果顯示（圖1），最優(yōu)β-多肽聚合物在2×MIC的濃度下，可在5分鐘內(nèi)殺死超過98%的金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌，實現(xiàn)了快速殺菌。耐藥性測試結(jié)果顯示（圖2），在連續(xù)使用β-多肽聚合物的刺激下，細(xì)菌繁殖超過1000代也沒有顯示出耐藥性。作為對照，銅綠假單胞菌對抗生素產(chǎn)生了32倍耐藥性，而金黃色葡萄球菌對抗生素產(chǎn)生的耐藥性高達(dá)512倍。這些研究結(jié)果均展示出β-多肽聚合物在治療耐藥性細(xì)菌感染和解決微生物耐藥性挑戰(zhàn)難題中的潛力。此外，膜活性研究顯示β-多肽聚合物對細(xì)菌細(xì)胞膜有較強(qiáng)的膜破壞作用，β-多肽聚合物的廣譜抗菌活性、快速殺菌特性、膜損傷效應(yīng)以及SEM表征一致表明該抗菌化合物膜破壞性的抗菌機(jī)理（圖3）。

圖1. β-多肽聚合物時間殺菌曲線（a）金黃色葡萄球菌S. a USA300；（b）銅綠假單胞菌P. a O1

（來源：Biomaterials Science）

圖2. β-多肽聚合物 20:80 Bu:DM和抗生素對（a）金黃色葡萄球菌和（b）銅綠假單胞菌的耐藥性測試

（來源：Biomaterials Science）

圖3. HDP模擬β-多肽聚合物的抗菌作用示意圖

（來源：Biomaterials Science）

華東理工大學(xué)碩士研究生張強(qiáng)是該成果的第一作者和主要完成人，劉潤輝教授為通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金委、科技部等基金的資助。

  論文鏈接：https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2019/BM/C9BM00248K#!divAbstract