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  加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）顧臻教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一款名為“i-胰島素”的新型胰島素，注入體內(nèi)后可與細(xì)胞結(jié)合，并隨血糖變化智能控釋，在動(dòng)物模型中，驗(yàn)證了其可有效防范低血糖風(fēng)險(xiǎn)。該突破性成果目前正在進(jìn)行臨床前評(píng)估，有望革新胰島素治療方案。相關(guān)研究成果于近日發(fā)表在《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）。

  胰島素是由胰腺內(nèi)胰島細(xì)胞分泌的一種天然荷爾蒙，可以幫助身體調(diào)節(jié)血糖，而正常水平的血糖對(duì)身體內(nèi)的各個(gè)器官的正常運(yùn)轉(zhuǎn)至關(guān)重要。當(dāng)人體因某些原因胰島細(xì)胞被損毀，則會(huì)發(fā)展成1型糖尿病，自身無法產(chǎn)生胰島素；而對(duì)患有2型糖尿病的人們，機(jī)體則無法對(duì)正常的胰島素水平做出反應(yīng)，有效降糖。無論是哪種情況，胰島素作為一種處方藥，被用于治療這個(gè)影響了全球超過4億人口的疾病。在目前的常規(guī)治療方案中，胰島素的使用需要病人利用血糖儀或埋植身體的持續(xù)血糖測(cè)量?jī)x對(duì)自身血糖進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控，并以此為基礎(chǔ)對(duì)注入體內(nèi)的胰島素劑量進(jìn)行校正。此外，糖尿病人需要對(duì)飲食和運(yùn)動(dòng)進(jìn)行合理規(guī)劃，以防止血糖出現(xiàn)較大的波動(dòng)。然而，這些人為操作可能因?yàn)橐粋�(gè)小的錯(cuò)誤，而導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。因?yàn)檫^量使用胰島素會(huì)引起低血糖，導(dǎo)致癲癇，昏迷，甚至嚴(yán)重到可能導(dǎo)致死亡。

  如何有效降低因胰島素劑量偏差導(dǎo)致的低血糖風(fēng)險(xiǎn)一直是血糖管理的難點(diǎn)。此次UCLA的研發(fā)團(tuán)隊(duì)研發(fā)的智能i-胰島素可有效降低該風(fēng)險(xiǎn)。在身體內(nèi)，胰島素就像一把 “鑰匙”，用于打開葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的大門。當(dāng)胰島素與細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合后，便可激活細(xì)胞內(nèi)一種叫做葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的分子往細(xì)胞膜上輸送。當(dāng)該分子來到細(xì)胞表面后，它就能夠?qū)⒀褐械钠咸烟前崛爰?xì)胞內(nèi)。新合成的i-胰島素在普通胰島素的基礎(chǔ)上，還連有一個(gè)可以將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白“堵住”的小分子。該小分子是一種葡糖糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（文中使用i2作為一個(gè)模式分子）：它并不會(huì)阻止所有的葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)， 也不會(huì)一直抑制那些結(jié)合了i-胰島素的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能。巧妙的是，該抑制劑能動(dòng)態(tài)地與部分葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合，而結(jié)合的程度受i-胰島素和血糖濃度的共同調(diào)節(jié)。

i-胰島素作用機(jī)理示意圖

   “i-胰島素好比一把能調(diào)控葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的智能鑰匙，它能隨血糖響應(yīng)�！痹撗芯康捻�(xiàng)目負(fù)責(zé)人，加州大學(xué)洛杉磯分校Samueli工程學(xué)院生物工程系的顧臻教授介紹說， “胰島素讓葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，但是有了這個(gè)抑制劑，i-胰島素可以在血糖恢復(fù)正常后，阻止過多的糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。通過這樣的調(diào)控方式，血糖就更容易維持在正常水平，從而減小發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。”

   “i-胰島素可以快速地對(duì)血糖濃度做出響應(yīng)�！� 論文第一作者王金強(qiáng)博士補(bǔ)充道，“比方說，在飯后血糖快速上升時(shí)，i-胰島素可以快速地做出反應(yīng)，與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白分開并增加其在血液中的水平，來幫助血糖更快地從高糖恢復(fù)到正常水平�！� 

  UCLA的科研團(tuán)隊(duì)在1型糖尿病小鼠上對(duì)i-胰島素進(jìn)行了檢驗(yàn)。一針皮下注射的i-胰島素可以保持小鼠血糖處于正常水平長(zhǎng)達(dá)10小時(shí)以上。更重要的是，若在注射第一針后的3小時(shí)注射第二針，在不發(fā)生低血糖的同時(shí)，可進(jìn)一步延長(zhǎng)血糖處于正常水平的時(shí)間。

  “下一步，我們需要在動(dòng)物身上，對(duì)修飾過的i-胰島素的生物相容性進(jìn)行系統(tǒng)性的研究，然后考慮是否進(jìn)行臨床試驗(yàn)。” 該研究的共同作者、北卡大學(xué)教堂山分校糖尿病研究中心主任John Buse教授說， “如果該類藥物將來獲得成功，那么將是胰島素治療史上激動(dòng)人心的進(jìn)展之一�！�

i-胰島素可灌裝于微針貼片，整合成 “智能胰島素貼片”

  “通過拓展、優(yōu)化該胰島素修飾物的結(jié)構(gòu)，可望進(jìn)一步提升其響應(yīng)能力以及延長(zhǎng)其在體內(nèi)的作用時(shí)間，把智能與長(zhǎng)效很好結(jié)合。” 顧臻教授說， “此外，i-胰島素還可以潛在制成透皮微針貼片或口服膠囊，更利于使用�！贝饲�，顧臻團(tuán)隊(duì)將普通的胰島素與可隨血糖響應(yīng)的材料結(jié)合制成“智能胰島素貼片”（Smart Insulin Patch），目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)。

通訊作者UCLA顧臻教授（右）與王金強(qiáng)博士（左）

  論文鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2019/05/14/1901967116